[發明專利]一種鹽酸帕洛諾司瓊的合成方法

無效

• 申請號: 200610156874.1
• 申請日: 2006-11-15
• 公開（公告）號: CN101186607A
• 公開（公告）日: 2008-05-28
• 發明（設計）人: 唐田;吳永福;吳筱昆;朱丹;黃傳貫;劉碧秀
• 申請（專利權）人: 深圳海王藥業有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司
• 代理人: 黃韌敏

技術領域

本發明涉及鹽酸帕洛諾司瓊的新合成方法。

背景技術

腫瘤化療常常引發嘔吐。2003年7月25日，瑞士Helsinn公司研發的化合物選擇性5-羥色胺受體拮抗劑-鹽酸帕洛諾司瓊獲美國FDA批準用于預防中至高度致嘔性化療引發的急性和遲發性惡心嘔吐，2個月后在美國首次上市。本品在上市后第二個季度就被衛生界人士和癌癥患者廣泛接受，約有17.5萬個劑量被應用，很快成為預防惡心和嘔吐的首選藥。

關于鹽酸帕洛諾司瓊的合成目前已有一些文獻報道，在專利方面國外有不多的報道^[1～4](1.Synthesis?1996，816；2.Org.Proc.Res&Deve.，1997，1，117-120；3.US?patent：US?5,510,486；4.J.Med.Chem.，1993，36，2645.)，而國內還沒有。總的歸納一下，有下面幾條合成路線：

工藝路線1：以萘甲酸3為起始原料，在10％的鈀碳催化氫化作用下，生成5，6，7，8-四氫萘甲酸4。后者與二甲亞砜及(S)-3-氨基奎寧環胺鹽酸鹽進行酰化反應生成酰胺5，其在正丁基鋰的作用下生成雙陰離子的中間體，后者在N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中與鹽酸反應得到帕洛諾司瓊的前體化合物1，最后在10％的鈀碳催化氫化作用下重結晶得到目標產物帕洛諾司瓊2(Scheme?1)。在這條路線中有用到危險品-正丁基鋰，同時最后一步需要進行手性柱拆分，對儀器設備要求較高(需要用制備型的高效液相)且這步反應產率(26％)不理想。綜合以上，這條路線并不是最佳的。

Scheme?1^[1～2]

(a)H₂/10％Pd-C?or?PtO₂；

(b)1.SOCl₂；2.(S)-3-aminoquinuclidine；93％

(c)1.n-BuLi(2equiv)；2.DMF；3.HCl；77％

(d)H₂/10％Pd-C；26％

工藝路線2：以1，8-萘二甲酸酐6為起始原料，與(S)-3-氨基奎寧環胺鹽酸鹽反應得到酰亞胺7的三氟醋酸鹽，化合物7在10％的鈀碳作用下選擇性地催化氫化其中的一個芳香環，得到酰亞胺8。后者與硼氫化鈉反應，選擇性地還原發生在位阻小靠脂肪環近的羰碳上得到化合物9，經酸化去除絡合上的硼化物，同時進行脫水反應形成化合物1，而1到2的轉變是通過10％的鈀碳催化氫化來實現的。整個路線的總產率為43％(Scheme?2)。這條路線的產率比路線1的產率高，但是實驗中的d步驟中可能出現二醇的副產物，影響了主要產物1的含量和提純，如果有二醇的副產物干擾直接會影響目標產物的質量，導致出現4個可能的非對映異構體。因此路線2也不是最經濟合理的試驗路線。

Scheme?2^[3～4]

(a)(S)-3-aminoquinuclidine，93％

(b)H₂/10％Pd-C

(c)NaBH₄

(d)HCl/i-PrOH，81％for?7?to?1

(e)H₂/10％Pd-C，57％

上述方法均存在某些不足之處，如具有收率低或后處理復雜，不易純化及其所用的試劑較危險等缺陷，因而必須改進。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的鹽酸帕洛諾司瓊的合成方法。該合成方法的工藝過程簡單、易于控制、對設備無特殊要求并可在同一反應器中或多個反應器中分布進行合成。

根據本發明的目的，本發明采用合成路線3進行鹽酸帕洛諾司瓊的合成，一種鹽酸帕洛諾司瓊的合成方法，反應過程依次包括：

1)將(S)-四氫萘甲酸與二氯亞砜和(S)-3-氨基-奎寧環胺反應，獲得(S，S)-奎寧環四氫萘甲酰胺；

2)將(S，S)-奎寧環四氫萘甲酰胺與還原劑和三氟化硼乙醚反應，獲得(S，S)-四氫萘甲基奎寧環胺；

3)將(S，S)-四氫萘甲基奎寧環胺與氯甲酸三氯甲酯反應后，加入三氟化硼乙醚溶液反應，產物加入鹽酸和水反應，獲得鹽酸帕洛諾司瓊，合成路線3如下所示：

a)SOCl₂，(S)-3-aminoquinuclidine

b)NaBH₄，BF₃·OEt₂