[發明專利]5－乙酰氨基－2,4,6－三碘－1,3－苯二甲酰胺的制備方法

有效

• 申請號: 200610154903.0
• 申請日: 2006-11-24
• 公開（公告）號: CN101190888A
• 公開（公告）日: 2008-06-04
• 發明（設計）人: 管宜河;裴文;鄭金星;陳昌略;于小紅
• 申請（專利權）人: 浙江尖峰海洲制藥有限公司
• 主分類號: C07C237/46
• 分類號: C07C237/46;C07C231/02
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司
• 代理人: 黃美娟;王兵

(一)技術領域

本發明涉及一種5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制備方法。

(二)背景技術

5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(式I)是非離子型單體造影劑碘海醇的關鍵中間體，也是合成非離子型二聚體造影劑碘克沙醇的重要中間體，具有廣泛的應用前景。

目前，碘海醇和碘克沙醇中間體的合成路線概括有下列三種：

一、以5-硝基間苯二酸為原料，首先與甲醇酯化，然后分別與1-氨基-2，3-丙二醇酰化，加氫還原，碘化再與乙酐酰化。在該工藝路線中，由于1-氨基-2，3-丙二醇過早地結合到分子中，由于多個羥基的存在，在還原和碘化反應過程中，導致后處理操作復雜，各步產物析晶過程長，降低了碘化反應過程的收率。另外碘試劑價格昂貴，導致產品成本偏高，難以提高市場的競爭力。二、以5-氨基-2，4，6-三碘間苯二酸為起始原料，先制成二氯化物，再和1-氨基-2，3-丙二醇胺化，經醋酐乙酰化、水解制得。在該合成路線中，氯化反應時間長，反應收率低，在進行規模化工業生產中，環境污染較大。三、由5-氨基-2，4，6-三碘間苯二酸氯化，再與乙酰氯，3-氨基-1，2-丙二醇反應。該反應路線也存在環境污染問題。

近年來，我們正在致力于潔凈生產合成技術的研究，5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺作為碘海醇和碘克沙醇的關鍵中間體，是我們的重要研究內容之一。

(三)發明內容

我們找到了一種新的可以潔凈生產合成5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制備方法，技術方案如下：

5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制備方法是以5-乙酰氨基-2，4，6-三碘間苯二酸為起始原料，以離子液體作反應介質，在催化劑的作用下先用固體光氣進行酰氯化，待酰氯化反應完成后再在氨水中酰胺化，再分離純化制得目標產物(V)，所述的催化劑為有機胺類化合物，優選酰胺、吡啶或三乙胺；所述的離子液體選自咪唑鹽類(I)、吡啶鹽類(II)、季銨鹽類(III)或季磷鹽類(IV)，

其中，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵分別為氫原子或C1～C18的烷基，L為BF₄、PF₆、OA_C、CF₃SO₃或N(SO₂CF₃)₂，優選1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽。

固體光氣，又名三光氣，化學名稱叫二(三氯甲基)碳酸酯，英文名稱為Bis(trichloromethyl)carbonate，簡稱BTC。固體光氣分子式為C₃Cl₆O₃，分子量296.75。結構式如式(VI)：

本發明通常酰氯化時間為1～24小時，反應溫度100～150℃。酰胺化反應時間為3～6小時，反應溫度60～65℃反應式如下：

本發明所述的5-乙酰氨基-2，4，6-三碘間苯二酸、固體光氣、催化劑物質的量比為1∶0.4～3∶0.4～3。所述的離子液體的用量為每摩爾5-乙酰氨基-2，4，6-三碘間苯二酸用500～1000毫升。所述的氨水的用量為氨水中的氨與5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的摩爾比為2～10∶1。

本發明推薦的離子液體為1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽。

優選的5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制備方法按如下步驟進行：在反應容器中，加5-乙酰氨基-2，4，6-三碘間苯二酸，催化劑吡啶，固體光氣，3-甲基咪唑四氟硼酸鹽，升溫到100～150℃，攪拌，反應1～24小時，反應結束后，冷卻到室溫以下，攪拌下滴加25％的氨水，升溫到60～65℃，攪拌反應3～6小時畢，冷卻至常溫，過濾，棄濾液，取濾餅即為目標產物。