[發(fā)明專利]一類雜環(huán)并嗎啡喃類化合物、制備方法及用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610148321.1
• 申請日: 2006-12-29
• 公開（公告）號: CN101210016A
• 公開（公告）日: 2008-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張翱
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D491/18
• 分類號: C07D491/18;A61K31/485;A61K51/04;A61P25/04;A61P25/36;A61K101/02;A61K101/00
• 代理公司: 上海開祺知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 費(fèi)開逵

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類芳香或脂肪類雜環(huán)稠和的嗎啡喃化合物，合成方法及其作為阿片受體激動(dòng)劑或拮抗劑，治療藥物濫用和與藥物濫用相關(guān)的大腦功能紊亂性疾病，以及作為新型鎮(zhèn)痛劑等用途。

背景技術(shù)

藥物濫用是一個(gè)直接危害人體健康，破壞家庭團(tuán)結(jié)的嚴(yán)重社會和經(jīng)濟(jì)問題。它是一種由于長期過度服用興奮性物質(zhì)如可卡因，海洛因等所引起的一種中樞神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)、生物化學(xué)和功能改變的大腦慢性疾病。其特點(diǎn)表現(xiàn)為病程緩慢、復(fù)發(fā)性高，并伴有明顯的心理、智力和行為障礙等諸多方面問題[Crome，HB.Drug?Alcohol?Depend.1999，55：247-263；NIDA(2000)：Epidemiologic?Trends?in?Drug?Abuse，NIH?Publication?No.00-4739A.National?Institute?on?Drug?Abuse，99]。近年來，隨著神經(jīng)生物學(xué)、神經(jīng)藥理學(xué)、分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)、腦成像技術(shù)等的發(fā)展，人類對藥物濫用、依賴和成癮問題有了更深入的認(rèn)識，也為其治療提出了新的理論與方法。由于大多數(shù)毒品和興奮劑都是通過影響多巴胺受體或載體-這一中間樞紐而發(fā)揮作用的，因此最初的藥物濫用的治療研究主要集中在發(fā)展多巴胺受體激動(dòng)劑(dopamine?receptor?agonists)或者多巴胺載體抑制劑(dopaminetransporter?reuptake?inhibitors)。但是，臨床或前臨床研究顯示，這些藥物均具有很強(qiáng)的身體依賴性，藥物耐受性和成癮性，不適宜作為藥物濫用的有效治療手段[Mendelson?J，Mello?N，N.Engl.J.Med.1996，334：965-972；Rawson?RA，Obert?JL，McCann?MJ，Castro?FG，Ling?W.J.Subst.Abuse，1991，3：457-491；Tutton?CS，Crayton?JW，J.Addict.Dis.1993，12：109-127]。因此，開發(fā)作用于神經(jīng)系統(tǒng)其它遞質(zhì)藥物(如乙酰膽堿系統(tǒng)，5-羥色胺系統(tǒng)，去甲腎上腺素系統(tǒng)，谷氨酸系統(tǒng)，阿片系統(tǒng)等)從而間接地影響和調(diào)節(jié)多巴胺系統(tǒng)的性質(zhì)和功能已經(jīng)成為藥物濫用治療的最新發(fā)展方向之一。

阿片受體，尤其是Kappa亞型受體激動(dòng)劑是目前研究治療藥物濫用的熱點(diǎn)之一[Archer?S，Glick?SD，Bidlack?J，Neurochem.Res.1996，21：1369-1373；Maisonneuve?IM，Archer?S，Glick?SD，Neuroscience?Letters，1994，181：57-60]。由于在大腦的NA(nucleus?accumbens)部位，多巴胺受體和Kappa受體的含量很高，兩者互鄰，互存并相互影響[Hokfelt?T，VincentSR，In：Central?and?Peripheral?Endorphins：Basic?and?Clinical?Aspects；Muller?EE，Genazzani?AR，Eds.Raven?Press：New?York，1984；pp1-16]。越來越多的證據(jù)表明，Kappa受體激動(dòng)劑或拮抗劑可以調(diào)節(jié)相鄰的多巴胺神經(jīng)元的功能并改變可卡因等興奮劑在大腦內(nèi)的神經(jīng)化學(xué)性質(zhì)和行為效果[Donzanti?BA，Althaus?JS，Payson?MM，VonVoigtlander?PF，Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.1992，78：193-210；Spanagel?R，Herz?A，Shippenberg?TS，Proc.Natl.Acad.Sci.1992，89：2046-2050]。動(dòng)物研究表明，Kappa受體激動(dòng)劑可以降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對興奮劑的識別能力及明銳性，抑制或降低可卡因引起的功能亢進(jìn)，立體行為和位置優(yōu)先，從而降低可卡因的吸入[HeidbrederCA，Babovic-Vuksanovic?D，Shoaib?M?and?Shippenberg?T，J.Pharmacol.Exp.Ther.1995，275：150-163；Shippenberg?TS，LeFevour?A，Heidbreder?CH，J.Pharmacol.Exp.Ther.1996，276：545-554；Suzuki?T，Shiozaki?Y，MasukawaY，Misawa?M，Nagase?H，Jap.J.Pharmacol.1992，58：435-442]。然而，Kappa受體是如何發(fā)揮其對多巴胺系統(tǒng)的影響以及通過何種途徑，現(xiàn)在還知之甚少。因此，發(fā)展一種Kappa受體化學(xué)探針，觀察和監(jiān)測Kappa受體在大腦內(nèi)的生理和神經(jīng)化學(xué)行為，將有利于弄清這一受體的生物功能及其與多巴胺系統(tǒng)的相互作用機(jī)制，從而為開發(fā)新型的，有效的藥物濫用以及與之相關(guān)的神經(jīng)和心理疾病的治療手段提供有價(jià)值的信息。同時(shí)，阿片類物質(zhì)也是臨床上使用重要鎮(zhèn)痛藥物，在激烈疼痛治療方面具有不可替代的作用。但由于這類藥物的耐受和依賴副作用大大限制了它的應(yīng)用。κ-阿片受體激動(dòng)劑也具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，但成癮性低，因此，研究開發(fā)低成癮性新型阿片類鎮(zhèn)痛藥物具有重大的臨床意義。