[發明專利]神經性和神經心理性疾病的治療方法

無效

• 申請號: 200610121911.5
• 申請日: 2001-10-29
• 公開（公告）號: CN101143217A
• 公開（公告）日: 2008-03-19
• 發明（設計）人: 斯特凡·馮霍斯特恩;安茨·卡斯克;漢斯－烏爾里?！さ履绿?/a>;馬蒂亞斯·赫夫曼;蘇姍·克魯貝爾;阮胡復
• 申請（專利權）人: 前體生物藥物股份有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/40;A61K31/425;A61P25/24
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 林曉紅

本申請是申請日為2001年10月29日、申請號為01818067.1、發明名稱為“神經性和神經心理性疾病的治療方法”的中國發明專利申請的分案申請。

發明領域

本發明涉及通過施用二肽基肽酶IV(dipeptidyl?peptidase?IV，DPIV)以及類DP?IV酶的抑制劑來維持或增強腦內神經肽Y(neuropeptide?Y，NPY)的內源性神經學和神經心理學效應。本發明還涉及在中樞神經系統(CNS)內通過增強NPYY1受體介導的效應來治療高血壓病、發熱、睡眠障礙、厭食癥、包括抑郁癥在內的焦慮相關性疾病、癲癇、藥物戒斷(drug?withdrawa1)和酗酒、包括認知障礙和癡呆癥在內的神經退行性疾病、以及包括精神分裂癥在內的神經精神性疾病。

背景技術

DP?IV和NPY

DP?IV(CD26；EC3.4.14.5)是一種具有三重功能的外肽酶(exopeptidase)。DP?IV參與了在T細胞依賴性免疫應答(Kahne等，1999；Korom等，1997)和腫瘤轉移(Cheng等，1998；2000)過程中Xaa-Pro二肽自多肽、循環中的激素和趨化因子的N端的釋放(Mentlein等，1999；Pauly等，1999)。DP?IV選擇性地在N端倒數第二個的脯氨酸和丙氨酸殘基之后裂解肽。其內源性底物包括腸降血糖素，例如葡萄糖依賴性促胰島素多肽，如GIP和GLP-1。在DPIV存在的情況下，這些激素被酶性降解為無活性的形式。

NPY的發現過程

神經肽Y(NPY)是一種36個氨基酸的肽，屬于胰多肽家族(pancreatic?polypeptide?family)，最初于1982年在豬腦中被分離出來(Tatemoto和Mutt，1982)。NPY存在于所有支配心血管系統的交感神經中，并且是腦和心臟中含量最豐富的肽。此外，在大鼠而非人類，NPY也存在于神經系統以外的血小板和內皮中(Zukovska-Grojec等，1993)。最初認為NPY是有效的血管收縮劑和神經調節劑。由于NPY在應激、運動、以及心肌缺血時釋放，因此其被認為參與了冠心病、充血性心力衰竭、以及高血壓的發病(Zukovska-Grojec等，1998)。由于近期發現NPY對食物攝取具有很強的刺激能力，因而猜測其在肥胖和糖尿病的發病中起了一定的作用(Kalra等，1999)。最近的研究提示NPY還是大鼠主動脈血管平滑肌細胞的一種有絲分裂原(Zukovska-Grojec等，1999)。

NPY相關性研究至少集中在三個主要方向：(1)共傳遞(co-transmission)和交感縮血管作用，這是由于其與去甲腎上腺素共表達；(2)CNS內的神經傳遞和功能，這是由于其強效的consummatory作用；以及(3)NPY的演化，這是由于NPY是已知的最為保守的生物活性肽之一(Colmers和Wahlestedt，1993；Lundberg，1996；Wahlestedt和Reis，1993；Wettstein等，1996)。NPY作用于至少6種受體(Y1-Y6)，具有不同的肽藥理學并在CNS中具有截然不同的分布(Gehlert，1998)(表1)。

NPY、NPY受體的亞型和mRNA的分布

NPY、NPY受體蛋白及其mRNA在人的CNS和大鼠腦內的分布最近已得到綜述(Dumont?Y，Jacques?D，St-Pierre，J.-A，Tong，Y，Parker，R，Herzog?H.和Qurion，R，2000；化學神經解剖學手冊，16卷：肽受體，部分I；Quirion，R，Bjorklund，A和Hkfeld，T，編者)。簡要概括于表1。

含有NPY的神經元在包括人在內的多種動物的鼻粘膜有明顯的分布，并通常與腺泡和血管相關聯(Baraniuk等，1990；Grunditz等，1994)。對支配狗的鼻粘膜的副交感神經(翼管神經，vidian?nerve)進行刺激可增加該區域的血流量，并主要引起阿托品抗性。靜脈施用NPY可減少由于副交感神經刺激所引起的血管擴張，該作用不能被NPYY1選擇性激動劑[Leu31，Pro34]NPY所模擬，但可通過施用NPYY2受體激動劑N-乙酰[Leu28，Leu31]NPY(24-36)而模擬(Lacroix等，1994)。這與一種結合點前型(prejunctional)NPY?Y2樣受體所介導的對遞質自副交感神經末端的釋放的抑制作用相一致。