[發(fā)明專利]恩替卡韋鉀及其制備方法和應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610119303.0
• 申請日: 2006-12-07
• 公開（公告）號: CN101195620A
• 公開（公告）日: 2008-06-11
• 發(fā)明（設計）人: 莊蘇靜;屠永銳
• 申請（專利權）人: 常州市第四制藥廠有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;A61K31/513;A61P1/16;A61P31/12
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及恩替卡韋的鉀鹽化合物及其制備方法和其在醫(yī)藥上的應用。

背景技術

恩替卡韋(Entecavir)是一種2’-戊環(huán)脫氧鳥嘌呤核苷類似物，恩替卡韋是一種手性化合物，其中[1s-(1α，3α，4β)構象體具有極強的抗乙型肝炎病毒能力，目前已有其原料藥及其制劑上市。恩替卡韋的分子結構式如下：

分子式C₁₂H₁₅N₅O₃。

由于恩替卡韋的水溶解度很小，不利于口服制劑的制備和生物利用度的提高。

發(fā)明內容

本發(fā)明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計具有良好水溶性的恩替卡韋的衍生物。本發(fā)明提供了一種恩替卡韋的鉀鹽化合物——恩替卡韋鉀。

本發(fā)明提供的恩替卡韋的鉀鹽化合物，具有以下分子結構式

分子式C₁₂H₁₄N₅O₃K。

經本發(fā)明人的實驗研究，本發(fā)明恩替卡韋鉀含有一定量的水分子，因此本發(fā)明恩替卡韋鉀還包括其結晶水合物，其分子結構式如下：

分子式C₁₂H₁₄N₅O₃K·xH₂O，其中x為每分子恩替卡韋鈉所含結晶水的個數(shù)，x可以是整數(shù)，也可以是小數(shù)，x的取值范圍為0.5～5。

本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備恩替卡韋鉀的方法，該方法包括以下步驟：

(1)反應：

將恩替卡韋溶于氫氧化鉀水溶液中，調節(jié)溶液的pH值為10～14，在攪拌下加入含C_1-5的單元醇或酮，靜置，抽濾后得到沉淀物；

(2)干燥：下面的兩種方法，都可以對上述沉淀物進行干燥而得到其純凈物，

方法一：將沉淀物用C_1-5的單元醇或酮洗滌后，將其溶解于水中制成水溶液，用冷凍干燥法進行凍干，得到類白色固體，即得恩替卡韋鉀。

方法二：將沉淀物用C_1-5的單元醇或酮洗滌后，在30℃～80℃減壓干燥至恒重，得到類白色固體，即得恩替卡韋鉀。

根據(jù)本發(fā)明的的技術方案，以上所述的C_1-5的單元醇或酮為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮等其中的一種，也可以是其中兩種的混合物。

本發(fā)明又一個目的是將本發(fā)明的恩替卡韋鉀作為原料藥，用于制備藥劑學上的口服制劑、注射劑，以供臨床上使用。

本發(fā)明的恩替卡韋鉀能增加肝病患者鉀鹽的補充，調整肝炎患者的電解質平衡紊亂。肝病患者并發(fā)低血鉀癥相當常見，嚴重肝病時低鉀血癥對病人威脅甚大，隨病情加重，缺鉀缺鎂也更加嚴重，可成為致死的重要原因之一。肝病患者多采用注射或口服氯化鉀的方法補充流失的鉀鹽。肝病患者發(fā)生低血鉀的主要原因為：(1)總熱量攝入不足；(2)長期食欲不振；(3)肝病腹水時，常伴有繼發(fā)性醛固酮增多癥，尿鉀排出增多，加之重癥肝炎患者利尿劑的應用，更加重了鉀的排泄；(4)應用高滲葡萄糖液也可加強利尿而造成排鉀。

因此，本發(fā)明所提供的恩替卡韋鉀相比恩替卡韋而言，具有更好的水溶解性能，通過補充肝病患者一定量的鉀鹽可以預防并調整肝病患者的電解質平衡，應具有更好的治療效果。本發(fā)明所提供的恩替卡韋鉀是一種理想的原料藥，以本發(fā)明恩替卡韋鉀為活性成分，以及含有一種或多種藥學上可接受的載體，按本領域已知方法制備，可用于制備藥劑學上使用的片劑、膠囊劑、溶液劑、注射劑等，以滿足臨床使用上的各種需要。可用于抗乙型肝炎病毒(HBV-DNA)的治療。

本發(fā)明恩替卡韋鉀的水溶性試驗如下。

室溫下取恩替卡韋鉀1克，置10ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即可得到無色澄明的液體，由此可見，本發(fā)明恩替卡韋鉀在水中溶解度良好。取恩替卡韋1克，置30ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，充分搖勻，仍有部分恩替卡韋未溶解，由此可見，恩替卡韋鉀在水中的溶解度遠大于恩替卡韋。具體實驗數(shù)據(jù)如下表：