[發明專利]一種制備聚己內酯－聚乙二醇－聚己內酯三元嵌段共聚物納米載藥微粒的方法

無效

• 申請號: 200610119072.3
• 申請日: 2006-12-04
• 公開（公告）號: CN101195030A
• 公開（公告）日: 2008-06-11
• 發明（設計）人: 邵楊
• 申請（專利權）人: 華東師范大學第二附屬中學
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;C08G81/00;C08G63/91
• 代理公司: 上海光華專利事務所
• 代理人: 余明偉

技術領域

本發明涉及一種一種制備聚己內酯-聚乙二醇-聚己內酯三元嵌段共聚物納米載藥微粒的方法。

背景技術

中藥作為我國國藥，近年來在政府、民營企業、新技術發展的推動下有了長足的發展。中藥現代化工作取得了突出的進展：一批中藥材規范化種植技術得到了推廣，中藥生產工藝技術、裝備水平大大提高，中藥研發體系不斷完善，中藥創新能力顯著增強，自主開發了一批具有知識產權、技術含量高的中藥產品，標準化、規范化程度不斷提升，中藥產業已成為中國快速增長的產業之一。據統計，2003年，全國中藥工業總產值已達810.26億元人民幣，比上年增長10.66％。中藥工業的凈資產收益率、銷售利潤率、成本費用利潤率分別達到10.93％、10.55％、11.74％，均高于醫藥工業的平均水平，顯示了很強的發展潛力。

在藥物技術研究中，載藥納米微粒作為近年來新型的藥物投遞載體，由于其良好的生物相容性，超微小的粒徑，良好的體內分布而受到日益廣泛的關注。作為包載疫苗、多肽、蛋白和基因等大分子藥物的載體，載藥納米微粒不僅可以增強藥物的穩定性，增強療效，降低毒副作用，由于其超微小的粒徑可以有效地穿越組織間隙，可通過人體的毛細血管甚至血腦屏障被細胞吸收，從而更有效地對藥物實行靶向和控制釋放。此技術在醫藥學領域應用廣泛，取得了令人矚目的成績，大大推動了醫學科學的發展。臨床治療上，納米技術被應用于藥物治療和DNA治療方面，可獲得藥物靶向性、控釋作用等，并可增大藥物利用度，減小藥物毒副作用，顯著提高療效。

納米載藥體系則是指溶解或分散有藥物的各種納米粒，如納米脂質體、固體脂質納米粒、聚合物納米囊和納米球、聚合物膠束等。美國布朗大學的研究人員以聚富馬酸酐和聚丙交酯-乙交酯混合物為囊材，用相轉化法制備胰島素微囊，粒徑為96。7~201nm。電鏡觀察表明，該微囊經口服后可迅速穿過小腸上皮，在上皮細胞間，Peyer’s?patch和肝臟中均能發現微囊。將胰島素藥物制成納米粒，再配合其他制劑技術，有可能使口服胰島素用于臨床。

用來制備載藥納米微粒的材料主要分為天然高分子和合成高分子兩大類：前者主要是多糖、蛋白質、氨基酸等材料。后者主要有聚酯類、聚酸酐、聚酰胺類以及聚原酸酯類等。其中殼聚糖，海藻酸，聚乳酸，PLA，聚羥基乙酸，PGA，聚己內脂等被廣泛應用。

根據生物降解塑料研究會的土壤填埋及水中浸漬試驗結果，PLACCEL-H試樣在大多數場所經六個月后消失，一年后幾乎所有場所中的試樣均消失。這種生物降解速度，僅次于微生物合成的PHB和纖維素，在合成高分子中具有最良好的生物降解性。水溶性嵌段共聚物或接枝共聚物，同時具有親水性基團和疏水性基團，在水中溶解后自發形成高分子膠束，完成對藥物的增溶和包裹。因為具有親水性外殼和疏水性內核，適合于攜帶不同性質的藥物，親水性的外殼還具備“隱性”的特點。正由于這種穩定的結構，膠束的釋放過程緩慢，可以保持藥物的長效緩釋和靶向部位的集中釋放，膠束中親水性核部分的聚集是整個膠束形成的驅動力，這種驅動力包括：疏水作用力、靜電作用力、金屬絡合力以及嵌段部分的氫鍵。

發明內容

本發明的目的是為了提供一種制備聚己內酯-聚乙二醇-聚己內酯三元嵌段共聚物納米載藥微粒的方法。

為實現以上目的，本發明通過以下技術方案實現：

一種制備聚己內酯-聚乙二醇-聚己內酯三元嵌段共聚物納米載藥微粒的方法，其特征在于，首先制備聚己內酯-聚乙二醇-聚己內酯三元嵌段共聚物：將己內酯、聚乙二醇及辛酸亞錫加入到封管，70℃溶化，然后封管接真空系統，抽真空充氮氣，至少三次，熔封封管，該封管橫放于185℃烘箱中，反應36小時，得到固體，再在過量甲醇中沉淀，所得沉淀離心分離后，再用氯仿溶解，沉淀，得白色絮狀固體；

再制備納米微粒：稱取前述步驟獲得聚合物溶于丙酮制成溶液，在25℃恒溫條件下將此溶液用滴管逐滴滴入50ml雙蒸水，中速磁力攪拌；保持25℃，磁力攪拌4h，旋轉蒸發除去丙酮，用0.65um的水相微孔濾膜抽濾。

所使用的原料規格及來源如下：

己內酯(ε-Caprolactone，ε-CL)，99％，Acors公司。

聚乙二醇(poly-ethylene?glycol，PEG)，化學純，分子量2000、4000、6000三種規格，中國醫藥(集團)上海化學試劑公司。

辛酸亞錫(Sn(Oct)2)，華東理工大學樣品，用無水甲苯配制成約0.02g/ml溶液，置于干燥器內備用。

甲苯(Tolene)，分析純，上海菲達工貿有限公司和橋分公司。干燥處理。