[發明專利]醋酸地塞米松局部成膜凝膠組合物及其應用

無效

• 申請號: 200610118765.0
• 申請日: 2006-11-24
• 公開（公告）號: CN101190177A
• 公開（公告）日: 2008-06-04
• 發明（設計）人: 馬晉隆;陳志明
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/70;A61K47/38;A61K31/573;A61P17/02;A61P1/02
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛琦

技術領域

本發明涉及一種醋酸地塞米松局部成膜凝膠組合物及其在治療口腔、皮膚潰瘍或皮膚濕疹等疾病中的應用。

背景技術

口腔粘膜/皮膚潰瘍，或皮膚濕疹等是人們日常生活中經常遇見的常見病。臨床上用于治療口腔粘膜/皮膚潰瘍或皮膚濕疹的局部用藥物制劑通常為糊劑、含漱液、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑等，當以上這些制劑在口腔粘膜或皮膚進行局部治療時，由于治療部位和周圍組織的正常活動，如摩擦，體液、唾液的分泌和沖洗會使這些藥劑溶解和/或溶蝕，移位、脫落，藥劑與治療部位保持時間較短，在口腔粘膜的滯留時間一般不會超過15分鐘，在皮膚表面不會超過30分鐘，使得療效明顯降低。

人們已研究了一些可在皮膚或潮濕的粘膜表面，如口腔粘膜表面形成一層黏附性膜的局部成膜凝膠組合物(成膜凝膠劑)，通常又可稱這類凝膠組合物為生物黏附性成膜凝膠組合物。這類載藥的局部成膜凝膠組合物形成膜黏附于機體局部，可提供一種持續釋放藥物的載體，從而提高療效。有關這些成膜凝膠組合物的例子已被Rencher(USP5192802、5314915)、Tinnell(USP4381296和4285934)、Promerantz(USP5081158)、Epstein(USP5906814)、Tapolsky(USP6103266)公開。

醋酸地塞米松(Dexamethasone?Acetate)屬于腎上腺皮質激素類藥，又名氟美松、德薩美松等，具有較強的抗炎和抗過敏作用。其局部制劑尤其適用于口腔/皮膚潰瘍、皮膚濕疹、接觸性皮炎、神經性皮炎等由于過敏等免疫因素引起的機體局部非菌性炎癥或病癥。目前市場上，局部用醋酸地塞米松的劑型軟膏劑、糊劑等。

人們已研究了一些含有地塞米松的生物黏附性局部成膜凝膠組合物，特別適用于治療粘膜或皮膚組織的疾病或損傷。其中一類局部成膜凝膠組合物通常是用羥烷基纖維素與酯化劑反應形成羥烷基纖維素酯，再通過交聯劑交聯，形成可生物黏附的成膜凝膠。由于所采用交聯劑的結構和性質的不同，這類成膜凝膠組合物所形成黏附膜的物理性能如柔韌性、黏附性、抗磨損以及膜在患處的維持時間差異很大。USP?5081158公開的局部成膜凝膠組合物由以下組分組成：1)羥丙基纖維素；2)無毒易揮發溶劑，如乙醇；3)酯化劑，如水楊酸和單寧酸(又稱丹寧酸、鞣酸)；4)交聯劑，如硼酸；5)藥物，如地塞米松等。水楊酸和單寧酸作為酯化劑可與羥丙基纖維素上的羥基發生酯化反應形成羥丙基纖維素酯，羥丙基纖維素酯與硼酸交聯后可產生以下效果：①若不加交聯劑會形成二層膜，加了交聯劑后可將這二層膜結合在一起；②交聯后可形成較為堅韌、結實的膜。據USP?5906814的報道以及我們對USP?5081158實施例的研究，發現用硼酸作交聯劑所形成的膜比較厚而且脆弱，當應用到患處后會被體液或唾液溶蝕而引起膜破裂、脫落，其在口腔粘膜上的滯留時間只有4～5個小時。USP?5906814認為造成這種現象的原因可能與硼酸的結構性質有關，硼酸上的三個羥基可與羥丙基纖維素酯上的三個位點交聯，由于硼酸上的三個羥基間距很近，所交聯的三個位點只是被硼原子的空隙所分開，結果導致交聯后的產物被緊緊地束縛在一起，形成了剛性、脆弱的不透明膜。而且，硼酸對很多個體的皮膚和粘膜有刺激性。

USP?5906814公開了另一種局部成膜凝膠組合物，與USP?5081158的不同之處在于將月桂酸單甘酯取代硼酸作為交聯劑，其他的組分基本保持不變。當羥丙基纖維素與酯化劑反應形成羥丙基纖維素酯后，用月桂酸單甘油酯交聯后能形成較為柔韌的膜，可改善USP5081158膜的脆性。但我們發現用月桂酸單甘酯作交聯劑制成的局部成膜凝膠組合物，其膜的柔韌性雖有所增強，但黏附在機體組織或粘膜上的時間則比較短，如在口腔粘膜上形成的膜易被體液或唾液溶蝕/溶解，使得膜過早地破裂、脫落，以致消失，其在口腔粘膜上的有效滯留時間只有3～4個小時。

因此，如采用上述現有成膜凝膠組合物的技術制備醋酸地塞米松局部成膜凝膠，會使藥劑與患處的保持時間較短，治療效果較低，故現尚未見醋酸地塞米松局部成膜凝膠劑商品上市銷售。

發明內容

本發明的目的旨在解決上述現有技術中的問題，提供一種柔韌性、黏附性、抗磨損性更好以及作用時間更長的醋酸地塞米松局部成膜凝膠組合物。