[發明專利]多烯紫杉醇晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 200610117165.2
• 申請日: 2006-10-16
• 公開（公告）號: CN101165059A
• 公開（公告）日: 2008-04-23
• 發明（設計）人: 蔡志剛;李金亮;王慧霞;邵蘭英
• 申請（專利權）人: 上海迪賽諾醫藥發展有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 上海浦一知識產權代理有限公司
• 代理人: 王函

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種多烯紫杉醇晶型；此外，本發明還涉及該多烯紫杉醇晶型的制備方法。

背景技術

多烯紫杉醇結構式如下：

多烯紫杉醇首次報道出現在EP?253738中，由法國Rhone-PoulencRorer公司開發。

先前報道的多烯紫杉醇制備方法多為采用乙醇、甲醇在含水條件下進行制備，得到的是多烯紫杉醇的三水合物。采用上述方法得到的晶體呈細碎的薄片狀，極易吸附雜質和溶劑，很難得到高純度的產品，同時因為片狀的晶型也導致過濾速度緩慢。2003年本申請人申請了“多烯紫杉醇三水化物的制備方法”的發明專利，提出采用丙酮-水體系制備多烯紫杉醇的針狀晶體，改進了多烯紫杉醇的結晶工藝，但吸附和過濾速度問題仍未得到根本解決。

發明內容

本發明要解決的技術問題之一是提供一種新型的穩定的多烯紫杉醇晶型，克服了多烯紫杉醇晶體生產過程中普遍存在的過濾困難、純化復雜的缺陷。

本發明要解決的技術問題之二是提供上述多烯紫杉醇晶型的制備方法。

為解決上述技術問題，本發明提供一種多烯紫杉醇晶型，該多烯紫杉醇晶型的晶體內部為雙晶結構，每個晶胞中含4個多烯紫杉醇分子、6個水分子、2個丙酮分子。

所述的多烯紫杉醇晶型為單斜晶系的雙晶結構，空間群為P21，晶胞參數為β＝90.00(2)°。

所述的多烯紫杉醇晶型的熔點為174℃～190℃。

所述的多烯紫杉醇晶型的差熱掃描特征吸熱峰的onset溫度為166.4℃。

本發明還提供一種上述多烯紫杉醇晶型的制備方法，包括下述步驟：

(1)使用酮類溶劑溶解多烯紫杉醇，溶解溫度為40～60℃，優選為45～55℃，更優選為48～52℃；

(2)加入溶劑析晶，該溶劑為純水或者含水的醇、醚、酯、酮、烷烴或鹵代烴，優選純水；

(3)再加入酮類溶劑再次溶解，溶解溫度為40～60℃，優選為45～55℃，更優選為48～52℃；

(4)降溫至10～30℃析晶，優選為10～20℃。

步驟(1)和步驟(3)中所述的酮類溶劑優選丙酮、丁酮、丁酮或戊酮，其中更優選丙酮。

與現有技術相比，本發明的有益效果在于：克服了多烯紫杉醇晶體生長過程中普遍存在的過濾困難、純化復雜的缺陷，新晶型呈現出完美的雙晶結構；本發明能顯著加快過濾速度，提高設備的容時生產效率，顯著減輕純化工藝的壓力。

附圖說明

圖1為本發明多烯紫杉醇雙晶空間結構示意圖；

圖2為本發明多烯紫杉醇雙晶晶胞結構示意圖；

圖3為本發明多烯紫杉醇雙晶差熱掃描(DSC)譜圖。

具體實施方式

下面結合附圖和實施例對本發明作進一步詳細的說明：

實施例：

1份無水多烯紫杉醇產品用6～12份丙酮稍稍加熱至48～52℃完全溶解。在攪拌狀態下逐步加入去離子水，至有大量白色沉淀產生(15-30份水)。然后向此混濁液中加入1.5～38份丙酮，水浴加熱至48～52℃。趁熱過濾后降溫至10～20℃后，得到無色透明的棒狀晶體。

該棒狀晶體經X-Ray晶體衍射檢測得到：

如圖1所示，該晶型為一種雙晶結構，每個晶胞含4個多烯紫杉醇分子、6個水分子、2個丙酮分子。

如圖2所示，該晶體屬單斜晶系，空間群為P21，晶胞參數為b＝90.00(2)°，晶胞體積為，Z＝2，由晶體結構測定計算的晶體密度為1.284g/cm3。晶體結構修正最后獲得的吻合因子R1＝0.0331，wR2＝0.0838。該晶體的熔程較長，具體為：170℃～195℃。

如圖3所示，該晶體的差熱掃描(DSC)譜圖顯示：在60～142℃之間有一個大的吸收峰對應于失去結晶水的吸熱過程，在153～185℃之間有一個小的吸收峰對應于熔化過程的吸熱，onset溫度為166.4℃。