[發(fā)明專利]阿奇霉素衍生物及其應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200610116214.0
• 申請(qǐng)日: 2006-09-19
• 公開（公告）號(hào): CN101148463A
• 公開（公告）日: 2008-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沈舜義;王章躍;朱傳嫻;葛涵
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號(hào): C07H17/08
• 分類號(hào): C07H17/08;A61K31/7052;A61P31/04
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛琦

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明公開了一種阿奇霉素衍生物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

紅霉素以其良好的抗菌活性和安全性至今仍然被廣泛應(yīng)用。20世紀(jì)80年代，第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素、阿奇霉素等先后問世。這類抗生素較紅霉素耐酸性增強(qiáng)、抗菌譜擴(kuò)大，藥物動(dòng)力學(xué)特性得到改善，對(duì)革蘭氏陽性菌、某些革蘭氏陰性菌、支原體等具有強(qiáng)抗菌活性，已廣泛用作由這些細(xì)菌引起的感染的治療藥。其中某些已在臨床用作出色的抗生素。例如，阿奇霉素(參見美國(guó)專利USP?4,474,768和USP4,517,359?J.Chem.Research(S)(1988)152，J.Chem.Research(M)(1988)1239)其結(jié)構(gòu)如下：

但這些抗生素仍然對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌活性差。目前，細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類抗生素和奎奴普丁(鏈陽菌素B)的誘導(dǎo)耐藥作用(iMLS_B)和內(nèi)在耐藥作用(cMLS_B)正日益盛行，因此，近十年來世界上許多制藥公司和研究機(jī)構(gòu)都先后投入到尋找對(duì)耐藥菌有效的化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種具有抗菌活性的新型阿奇霉素衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如式I所示：

式I

由于現(xiàn)有技術(shù)中的15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有良好的生物利用度及動(dòng)力學(xué)特性，但對(duì)耐藥菌的抗菌活性相對(duì)較弱，本發(fā)明通過在15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(即阿奇霉素)的C-4”位上引入肼基甲酸酯結(jié)構(gòu)，可以提高15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(阿奇霉素)對(duì)革蘭陽性菌的抗菌活性。并且本發(fā)明還在肼基甲酸酯結(jié)構(gòu)上直接或間接連接有芳香環(huán)，其可以進(jìn)一步提高本發(fā)明的阿奇霉素衍生物對(duì)革蘭陽性菌的抗菌活性；該芳香環(huán)上可被任意的推電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)隨意取代，也可以不被取代。

本發(fā)明的阿奇霉素衍生物結(jié)構(gòu)通式I中的R為-R¹或-A-R¹；

A為C_1-5亞烷基、C_2-5亞烯基、C_2-5亞炔基、C_3-6亞環(huán)烷基、含1～2個(gè)選自N、O和S雜原子的3～6元的亞雜環(huán)基或C_6-10亞芳基；這里所述的亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)基或亞芳基是指烷烴、烯烴、炔烴、環(huán)烷烴、雜環(huán)烴或芳烴等之類的化合物從形式上消除兩個(gè)單價(jià)或一個(gè)雙價(jià)所剩下的原子或基團(tuán)，其中兩個(gè)單價(jià)可以集中在一個(gè)原子上也可分別在不同的原子上消除。