[發(fā)明專利]N－(4－三氟甲基苯)－2－氰基－3－羥基丁烯酰胺鈉鹽的多晶型及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610116084.0
• 申請日: 2006-09-15
• 公開（公告）號: CN101143834A
• 公開（公告）日: 2008-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 袁西倫;孫麗華;黃新海;肖飛
• 申請（專利權(quán)）人: 欣凱醫(yī)藥化工中間體（上海）有限公司
• 主分類號: C07C235/80
• 分類號: C07C235/80;C07C231/24;A61K31/277;A61P37/06
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 徐迅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物晶體，尤其涉及N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羥基丁烯酰胺鈉鹽的晶體及其制備方法。

背景技術(shù)

化合物II(來氟米特)的結(jié)構(gòu)及其抗炎作用由Kmerer等人于1979年12月31日申請專利保護，并于1981年8月18日被美國專利局批準專利號為4,284,786。

來氟米特

N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羥基丁烯酰胺(A771726)

來氟米特的免疫抑制作用是通過其體內(nèi)活性代謝物A771726起作用的，結(jié)構(gòu)如化合物III所示。A771726的制備方法主要分為兩種：

美國專利US9404045和US5728721闡述了由來氟米特直接開環(huán)，酸化制得。

另一種是以對三氟甲基苯胺為主要原料經(jīng)過氰乙酸反應制得酰胺，再由酰胺進一步與基團反應制得。

專利WO0056703，WO9954286，US20040186173，WO2004085383中有詳盡闡述。

A771726的生物利用度不是很好，血藥濃度達峰時間需要4小時，而其鈉鹽將達峰時間縮短為15分鐘，生物利用度很高。這可能與藥物在水中的溶解性有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)A771726在水中的溶解性差，而其鈉鹽在水中具有很好的溶解。

但目前所得到的N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羥基丁烯酰胺鈉鹽都為無定形產(chǎn)品，純度不夠高，如圖10-12顯示的差熱分析圖譜；有的晶型室溫下存放一天即吸潮結(jié)塊，影響產(chǎn)品制劑的穩(wěn)定性，產(chǎn)品的有效期也受到影響；同時對包裝材料的要求高，貯存條件苛刻的，成本增加。

因此，本領(lǐng)域迫切需要提供N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羥基丁烯酰胺鈉鹽的結(jié)晶體以提高產(chǎn)品純度，減少副作用；而且所提供的晶體須有良好的穩(wěn)定性，易于貯存。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羥基丁烯酰胺鈉鹽的多晶形物。

本發(fā)明的另一個目的是提供所述多晶形物的制備方法。

本發(fā)明的再一個目的是提供以所述多晶形物為活性成分的藥物組合物。

本發(fā)明的第四個目的是提供所述多晶形物的用途。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種如分子式I所示的化合物的多晶形物：

所述的多晶形物具有以下特性：

(a)多晶形物中的水分含量為4-8wt％(更佳地5-7wt％)；和

(b)在20-25℃條件下放置4周，仍為白色晶體；

(c)與第0周的晶體相比，在20-25℃條件下放置16周，按下式計算出的Q值大于99％：

Q值＝(第16周時所述晶體中如式I所示的化合物的含量/第0周時所述晶體中如式I所示的化合物的含量)×100％。

在另一優(yōu)選例中，所述的多晶形物是A型多晶形物，所述的A型多晶形物的X射線粉末衍射圖在6.84、13.67、15.32、19.72、20.56和27.54度±0.2度的衍射角(2θ度)具有特征峰。

在另一優(yōu)選例中，所述的多晶形物是A型多晶形物，所述的A型多晶形物的X射線粉末衍射圖在6.84、13.67、15.32、19.72、20.56和27.54度±0.1度的衍射角(2θ度)具有特征峰。

在另一優(yōu)選例中，所述的多晶形物為B型多晶形物，所述的B型多晶形物的X射線粉末衍射圖在9.00、15.00、16.42、17.86、19.06、21.30、22.02、23.16、24.55和26.23度±0.2度的衍射角(2θ度)具有特征峰。

在另一優(yōu)選例中，所述的多晶形物為B型多晶形物，所述的B型多晶形物的X射線粉末衍射圖在9.00、15.00、16.42、17.86、19.06、21.30、22.02、23.16、24.55和26.23度±0.1度的衍射角(2θ度)具有特征峰。

在另一優(yōu)選例中，所述的多晶型物為A型多晶形物和B型多晶形物的混合物。

在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明還含有N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羥基丁烯酰胺鈉鹽化合物產(chǎn)品，所述產(chǎn)品中，A型多晶形物或B型多晶形物的含量至少為80％。或者，所述產(chǎn)品中所包括的A型多晶形物+B型多晶形物的含量在80％以上。

在本發(fā)明的第二方面，提供了一種上述的多晶形物的制備方法，它包括步驟：