[發(fā)明專(zhuān)利]格列吡嗪控釋片及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200610114125.2
• 申請(qǐng)日: 2006-10-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101172101A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-05-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 甘勇;周新騰
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 北京紅林制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/22
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/22;A61K31/4965;A61K47/32;A61K47/38;A61P3/10
• 代理公司: 北京三友知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 黃健

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，尤其是一種含有活性藥物格列吡嗪的滲透泵型給藥制劑及其制備方法，該制劑能夠使藥物以控制的速率進(jìn)入胃腸道，使得低溶解性藥物格列吡嗪能夠以控制釋放的方式釋藥。

背景技術(shù)

格列吡嗪(Glipizide，化學(xué)名：5-甲基-N-〔2-〔4-〔〔〔(環(huán)己氨基)羰基〕氨基〕磺?；潮交骋一?吡嗪甲酰胺)，為第二代磺酰脲類(lèi)降血糖藥物，主要用于治療非胰島素依賴(lài)型糖尿病。體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)表明，格列吡嗪主要作用機(jī)制為刺激胰腺的β細(xì)胞使之分泌胰島素，顯示出急性降低血糖作用；此外，該藥還具有兩種重要的胰腺外作用：增加胰島素敏感性并降低肝糖生成。格列吡嗪的普通口服制劑在胃腸道內(nèi)吸收迅速而且完全，因而在臨床上主要表現(xiàn)為急性的降血糖作用，可能出現(xiàn)低血糖等不良反應(yīng)癥狀。而口服控釋片劑給藥方便，一日一次即可平穩(wěn)控制患者血糖濃度，病人的順應(yīng)性佳，不良反應(yīng)少，因而在臨床上應(yīng)用較廣。

目前，在國(guó)內(nèi)外的上市的產(chǎn)品是輝瑞公司的“瑞易寧，Glucotrol?XL”，是采用ALZA公司的雙層滲透泵技術(shù)制成的一種新型控釋片劑，是目前唯一采用胃腸道治療系統(tǒng)技術(shù)制備的新型磺脲類(lèi)降糖藥。其劑型特點(diǎn)表現(xiàn)為：由半透膜包裹，內(nèi)含格列吡嗪及可吸收水分的無(wú)藥理活性成分；藥片在吸收水分后膨脹，格列吡嗪由激光打制的小孔中釋出；以控制的速率將格列吡嗪釋放到胃腸中，不受胃腸道pH值及運(yùn)動(dòng)的影響，口服2小時(shí)以后，開(kāi)始穩(wěn)定地釋放有效成分格列吡嗪，可維持約8小時(shí)，以后釋放速度漸下降，至服藥后約16小時(shí)釋放完畢；在胃腸道內(nèi)逐漸吸收，2～3小時(shí)后血漿格列吡嗪濃度逐漸增加，6～12小時(shí)達(dá)到最大濃度，血藥濃度波動(dòng)小。入血的格列吡嗪清除半衰期約為2.5～4小時(shí)，在服藥后24小時(shí)內(nèi)可保持較穩(wěn)定的血藥濃度，從而避免普通口服制劑必然造成的血藥濃度波動(dòng)較大的現(xiàn)象，極大地提高藥物的安全性和有效性?？诜盟幦辗?次使全天血藥濃度保持在較穩(wěn)定的范圍。

上市產(chǎn)品Glucotrol?XL(瑞易寧)采用聚氧乙烯(PEO)做為藥物載體。但是以PEO為主要輔料的滲透泵控釋片有固有的缺點(diǎn)：(1)聚氧乙烯的吸水速度和水合速度均較慢，因此藥物釋放的時(shí)滯較長(zhǎng)，致使藥物在服用后不能迅速起效；(2)聚氧乙烯的典型玻璃轉(zhuǎn)變溫度范圍為65℃～67℃，因此PEO不具有理想的熱穩(wěn)定性，其在工業(yè)生產(chǎn)的制備和存貯過(guò)程中存在如下問(wèn)題：制粒過(guò)程中溶劑干燥較為困難。由于干燥溫度通常不宜超過(guò)40℃，易造成有機(jī)溶劑殘留量較高；若要干燥比較完全，就需要相對(duì)較長(zhǎng)的干燥時(shí)間；片劑的存貯溫度不宜過(guò)高，過(guò)高的放置溫度易使聚氧乙烯的理化性質(zhì)發(fā)生改變，從而對(duì)片劑的釋放行為產(chǎn)生影響；高速壓片過(guò)程中，如沖模反復(fù)使用后產(chǎn)生熱量導(dǎo)致溫度達(dá)到50℃左右時(shí)，就容易出現(xiàn)粘沖等不利現(xiàn)象，因此需要特殊的降溫設(shè)施控制沖模的溫度。因此，迫切需要尋找一種更好的方法來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種含有活性藥物格列吡嗪的滲透泵型給藥制劑，能使藥物以控制的速率進(jìn)入胃腸道，該制劑組成合理，用藥安全，具有較短的時(shí)滯，藥物在服用后能夠迅速起效，有效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，能達(dá)到更好的控釋效果。

本發(fā)明的目的還在于提供了一種格列吡嗪控釋片的制備方法，該方法便于生產(chǎn)，產(chǎn)品易于貯存，能更好的達(dá)到控制釋放的目的。

本發(fā)明提供格列吡嗪控釋制劑，其中包括重量比1∶0.5～3的含藥層和助推層，所述含藥層包括格列吡嗪和載體，該載體重量占含藥層重量的40～99％，為乙烯吡咯烷酮均聚物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物；所述的助推層至少包括占助推層重量10-80％的促滲透聚合物、10-80％的不溶性聚合物和余量的滲透壓促進(jìn)劑。

本發(fā)明的含藥層和助推層的含量比例為1∶0.5-3，優(yōu)選1∶0.5-1.5，更優(yōu)選1∶0.8-1.2，最優(yōu)選大約1∶1。其中還可含有助流劑、潤(rùn)滑劑和/或著色劑。

上述格列吡嗪控釋制劑采用乙烯吡咯烷酮均聚物和/或共聚物作為含藥層主要輔料，能克服傳統(tǒng)以PEO為主要功能性輔料的滲透泵控釋制劑對(duì)溫度相對(duì)較為敏感的缺點(diǎn)以及藥物釋放時(shí)滯較長(zhǎng)的弊端。

助推層中的水不溶性聚合物成份在水中不溶解但具有很高的吸水速率和吸水能力，遇水后體積迅速膨脹，從而對(duì)藥物的釋放產(chǎn)生推動(dòng)力，其主要為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或其任意組合。

發(fā)明人對(duì)該水不溶性聚合物做了大量的考察篩選，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1.對(duì)水不溶性聚合物的篩選試驗(yàn)結(jié)果