[發(fā)明專利]地奈德環(huán)糊精包合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610114102.1
• 申請日: 2006-10-27
• 公開（公告）號: CN101134108A
• 公開（公告）日: 2008-03-05
• 發(fā)明（設計）人: 吳應純;李永勝;劉均勝
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶華邦制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K47/40
• 分類號: A61K47/40;A61K31/58;A61P37/08;A61P17/00
• 代理公司: 北京海虹嘉誠知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 張濤

技術(shù)領域：

本發(fā)明涉及地奈德的環(huán)糊精包合物。本發(fā)明還涉及所述地奈德包合物及其制劑的制備方法。

背景技術(shù)：

地奈德(desonide)為糖皮質(zhì)激素類藥物，其化學名稱是11β，21-二羥基-16α，17-[(1-甲基亞乙基)-二氧]孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。

地奈德外用可治療多種皮膚疾病。如接觸性皮炎、濕疹等變態(tài)反應性皮膚病；銀屑病、玫瑰糠疹、扁平苔蘚等紅斑鱗屑性皮膚病；物理因素所致的皮膚病；瘙癢性皮膚病；皮膚血管炎等。

但地奈德易分解，水溶液和光照條件下尤其容易分解。含地奈德的外用制劑在保質(zhì)期內(nèi)主藥含量下降較快，影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。因此通過改變地奈德的理化性質(zhì)解決其易分解問題，是保證地奈德制劑穩(wěn)定性的關(guān)鍵技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是提供一種化學穩(wěn)定性較高的地奈德制劑。

為達到上述目的，本發(fā)明以環(huán)糊精為主體分子、地奈德為客體分子，采用分子包合技術(shù)，將地奈德分子包合在環(huán)糊精分子的空腔內(nèi)形成分子包合物，并用此包合物制成外用制劑。包合物中地奈德與環(huán)糊精的分子比為2∶1～1∶10，優(yōu)選1∶1～1∶5。

所述環(huán)糊精包括環(huán)糊精及其衍生物，選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基-γ-環(huán)糊精、葡萄糖環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、羧甲基環(huán)糊精或磺烷基環(huán)糊精。優(yōu)選α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精。

所述地奈德還包括其鹽，如鹽酸鹽，以及其水合物等藥物可接受的形式。

包合物的制備方法包括以下步驟：

1)將環(huán)糊精溶于水制成飽和溶液：

2)將地奈德用乙醇溶解，緩慢加入到環(huán)糊精溶液中；

3)攪拌或超聲包合上述溶液30min～2h，濾出固體物，用乙醇洗滌后干燥。

環(huán)糊精為環(huán)狀低聚糖化合物，具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其立體結(jié)構(gòu)是上窄下寬兩端開口環(huán)狀中空圓筒形。空洞外部和入口處富有親水性，空洞內(nèi)部由碳一氫鍵和醚鍵構(gòu)成，即C(3)、C(5)上的CH-和葡萄糖苷結(jié)合的O原子排列在空洞內(nèi)部，呈疏水性，非極性客分子能堅固地以疏水鍵與主分子空洞中疏水鍵相互作用形成包合物。因此環(huán)糊精可將一些分子量大小適宜的藥物包合入其環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，形成“分子膠囊”，從而可顯著改變藥物的理化性質(zhì)、改善藥物制劑質(zhì)量、降低原藥的毒副作用、提高療效。

環(huán)糊精及其衍生物在水溶液中與藥物有機分子形成包合物時，電子云密度較高的環(huán)糊精疏水空腔對藥物客分子產(chǎn)生電子云微攏，使客體的紫外吸收光譜譜峰位移或增強。紫外吸收的相對變化即反映出藥物客體和環(huán)糊精的包合情況。詳見實施例1。

用本發(fā)明提供的地奈德環(huán)糊精包合物可以制備治療變態(tài)反應性、紅斑鱗屑性、感染性、遺傳及角化性等皮膚病的藥物。

地奈德環(huán)糊精包合物與未包合的地奈德比較具有以下優(yōu)點：

1.地奈德包合物穩(wěn)定性提高

將地奈德包合物經(jīng)強光照射穩(wěn)定性試驗，考察10天后未見藥物含量下降、分解，固體外觀無變化。詳見實施例8。

2.地奈德包合物的制劑穩(wěn)定性提高

地奈德包合物制成的不同含量的外用制劑與未包合的地奈德制成的相應制劑進行了比較實驗。在30±2℃、濕度65％±5％加速試驗條件下，加速實驗6個月時，包合物制成的乳膏中藥物幾乎未見含量下降和分解變質(zhì)；而未包合地奈德乳膏中藥物含量下降了11.5％，降解產(chǎn)物增加了2.7倍。詳見實施例14。

附圖說明

圖1是地奈德原料藥紫外吸收圖譜；

圖2是β-環(huán)糊精紫外吸收圖譜；

圖3是β-環(huán)糊精與地奈德包合物紫外吸收圖譜；

圖4是β-環(huán)糊精與地奈德物理混合物紫外吸收圖譜。

具體實施方式

下面的實施例的配方僅用于舉例說明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明。

實施例1地奈德/β-環(huán)糊精(分子比：2∶1)包合物的制各

將β-環(huán)糊精(β-CD)1.36g加入73.5ml水配成飽和溶液，攪拌下溶解澄明；另取地奈德原料藥1g，用乙醇5m1溶解后，攪拌下緩慢加入β-CD飽和溶液中，加畢超聲60分鐘；靜置，過濾所得的沉淀物，并用乙醇洗滌，所得沉淀物在70℃烘箱中干燥6小時，得環(huán)糊精包合物，外觀為白色固體。包合物中主藥含量和包封率見表2。

環(huán)糊精包合物的檢測

1)紫外吸收實驗