[發(fā)明專利]秦皮甲素預(yù)防和/或治療心腦血管疾病的新用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610111643.9
• 申請日: 2006-08-21
• 公開（公告）號: CN101129394A
• 公開（公告）日: 2008-02-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 杜冠華;張東明;方蓮花;楊敬芝;孫緬恩
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P9/10;A61P3/06;A61P3/10;A61P13/12
• 代理公司: 北京三高永信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司
• 代理人: 何文彬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及秦皮甲素的預(yù)防和/或治療和晚期糖基化終產(chǎn)物相關(guān)疾病以及心腦血管疾病的藥物中應(yīng)用，尤其是在制備預(yù)防和治療動脈粥樣硬化的藥物中應(yīng)用。

技術(shù)背景

眾所周知，心腦血管疾病是全球死亡率最高的疾病，動脈粥樣硬化是許多心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)和主要病因，其發(fā)生過程涉及血液和血管壁的眾多細胞及其分泌的細胞因子，是動脈壁細胞、細胞外基質(zhì)、血液成分(單核細胞、血小板及低密度脂蛋白)、局部血流動力學(xué)、環(huán)境及遺傳等諸多因素相互作用引起動脈機械性狹窄的病理過程，是一種復(fù)雜的、多因素疾病，其發(fā)病的分子和細胞機制至今還不太明確。

蛋白質(zhì)在轉(zhuǎn)錄后經(jīng)非酶糖化/氧化修飾可形成棕色、帶有熒光活性的聚合物，被稱為晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced?glycosylation?endproducts，AGEs)。蛋白糖化反應(yīng)在正常機體緩慢進行，隨著年齡的增長逐漸積累，但在持續(xù)高血糖、氧化應(yīng)激、腎功能障礙等病理狀態(tài)下，由于排泄和代謝障礙，循環(huán)中AGEs瀦留，在血管壁動脈粥樣硬化病變部位可見AGEs的沉積。AGEs不僅可通過與其他蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)，直接影響細胞和組織功能；而且與其特異受體的結(jié)合，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制導(dǎo)致疾病的發(fā)生和發(fā)展，在動脈粥樣硬化、糖尿病并發(fā)癥、老年性疾病、終末期腎臟病的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。

機體內(nèi)AGEs含量隨著年齡增長而升高，組織中AGEs的過度蓄積將引起各種組織的病理改變。有多種阻止AGEs累積與形成的治療方法，降糖藥、氨基胍類化合物、ALT946、吡哆胺(pyridoxamine)可以在不同途徑阻滯AGEs形成^[2]，而AGEs裂解劑可以裂解已經(jīng)形成的AGEs交聯(lián)結(jié)構(gòu)。實驗表明AGEs抑制劑以及AGEs交聯(lián)結(jié)構(gòu)裂解劑，可以從不同的階段阻斷AGEs的形成，特別是AGEs裂解劑能夠逆轉(zhuǎn)或軟化由AGEs造成的組織、器官以及血管的硬化，因而有希望成為一類新型治療藥物，用于治療糖尿病和衰老過程中由于AGEs引發(fā)的各種并發(fā)癥，尤其是動脈粥樣硬化。

抗動脈粥樣硬化藥物是國際制藥業(yè)爭奪的制高點之一。目前，尚無理想的品種上市。針對動脈粥樣硬化的病理生理學(xué)特征，臨床上常用的藥物類型包括：調(diào)血脂藥、抗氧化藥、抗血小板藥、鈣拮抗劑、抗血栓形成藥等，這些藥物與治療途徑均不能從根本上解決動脈粥樣硬化。

秦皮為常用的中藥，系木犀科植物白蠟樹Fraxinus?chinensis?Roxb等五種植物的干燥枝皮或樹干皮，是我國一味常用中藥，始載于漢代的藥學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》，歷代本草均有記載。秦皮具有清熱燥濕、收澀、明目之功效，常用于治療熱痢、泄瀉、赤白帶下、目赤腫痛、目生翳膜等癥。現(xiàn)代藥理研究表明，秦皮具有抗炎鎮(zhèn)痛、降低尿血酸、抗凝、止咳祛痰平喘以及抗腫瘤作用，主要用于治療腸炎、痢疾、白帶、慢性氣管炎、結(jié)膜炎，用于治療痛風效果甚佳。正品秦皮中主要成分為香豆素類(秦皮甲素、秦皮乙素、秦皮苷、秦皮素、宿柱白蠟苷、6，7-二甲氧基香豆素等)，此外還有芬類、皂苷和鞣質(zhì)等，其中秦皮甲素、秦皮乙素是治療氣管炎和菌痢疾患的有效成份。迄今為止，我們沒有看到秦皮甲素對動脈粥樣硬化的研究報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種新的AGEs抑制劑、AGEs裂解劑以及AGEs受體拮抗劑——秦皮甲素。

本發(fā)明提供了秦皮甲素在制備預(yù)防和/或治療和晚期糖基化終產(chǎn)物相關(guān)疾病的藥物中應(yīng)用。

所述的晚期糖基化終產(chǎn)物相關(guān)疾病包括糖尿病并發(fā)癥、老年性疾病、終末期腎臟病。

本發(fā)明提供了秦皮甲素在制備預(yù)防和/或治療心腦血管疾病的藥物中應(yīng)用。

所述的心腦血管疾病包括高血脂癥、動脈粥樣硬化。

為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案。本發(fā)明通過3個不同的藥物作用靶點建立AGEs抑制劑、AGEs裂解劑以及AGEs受體拮抗劑藥物篩選模型，通過對4800個樣品進行AGEs抑制劑和裂解劑的篩選，發(fā)現(xiàn)秦皮甲素具有較好的AGEs抑制作用(半數(shù)抑制濃度為2ng/ml)和裂解作用(半數(shù)抑制濃度＜1ng/ml)。