[發明專利]二氧哌嗪類化合物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 200610103655.7
• 申請日: 2006-07-26
• 公開（公告）號: CN101113148A
• 公開（公告）日: 2008-01-30
• 發明（設計）人: 顧謙群;劉為忠;朱偉明;朱天驕;方玉春
• 申請（專利權）人: 中國海洋大學;中國大洋礦產資源研究開發協會
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61K31/499;A61P35/00;C12P17/16;C12R1/66;C07D209/00;C07D241/00
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技術領域：

本發明涉及用疏展曲霉菌H1-1(Aspergillus?effuses?H1-1)(該菌種已于2006年7月13日在中國典型培養物保藏中心保藏，保藏編號是：CCTCC?M?206066)生產二氧哌嗪類化合物的方法；本發明還涉及該類化合物在制備細胞增殖抑制劑或抗腫瘤劑中的用途。

背景技術：

有關二氧哌嗪類化合物的文獻報道較多，但是這兩種新結構的二氧哌嗪類化合物未見報道。本發明人研究得知，疏展曲霉菌H1-1(Aspergillus?effuses?H1-1)液體發酵產物經超聲破碎后的粗提物有很好的海蝦致死活性，遂對其活性成分進行了研究。研究發現，所示二氧哌嗪類化合物具有抗腫瘤活性，目前尚未見對該菌株的抗腫瘤活性成分研究、該化合物的化學結構及細胞增殖抑制活性的報道，因此市場上也尚未見有與此有關的藥物。

發明內容：

本發明旨在提供兩種具有細胞增殖抑制以及直接殺傷癌細胞等抗腫瘤活性的新化合物。其結構式分別是：

式I

式II

其結構特征是：式I可以看作是由二氧哌嗪和苯甲醛衍生物兩部分構成。二氧哌嗪部分是由色氨酸與丙氨酸構成；苯甲醛衍生物的苯環上連有一個異戊烯基、一個7個碳的烴基和兩個R基，R₁和R₂是氨基、羥基、烷氧基、酰氧基或酰氨基等基團。式II可看作是由色氨酸和丙氨酸構成的二氧哌嗪，其中色氨酸部分上連有兩個異戊烯基和一個反異戊烯基；丙氨酸部分為丙氨酸的脫氫產物。

本發明采用MTT法測試了式I和式II化合物對P388和HL60細胞株的抗腫瘤活性；采用SRB法測試了式I和式II化合物對A549和BEL7402細胞株的抗腫瘤活性。實驗證實，式I化合物對P388、HL60和A549這三種腫瘤細胞有抗腫瘤作用；式II化合物對A549、HL60和BEL7402這三種腫瘤細胞有抗腫瘤作用。

因此本發明的式I或II化合物可用作細胞增殖抑制劑或腫瘤細胞殺傷劑。

式I或式II化合物與各種藥物可接受的載體、賦形劑或輔料配伍，可制成抗腫瘤藥物，用于腫瘤的治療。

式I或II化合物還可作為抑制細胞增殖的低分子生物探針用于生命科學研究，作為探針應用時，式I或II化合物可溶于甲醇、水或含水甲醇中，也可溶于二甲基亞砜的含水溶液中加以應用。

本發明的式I或II化合物可通過微生物發酵培養來獲取含有該二氧哌嗪類化合物的發酵物，然后從發酵物中采用硅膠柱層析、制備薄層層析、HPLC和重結晶等方法分離純化得到。

本發明的下述實施例中列舉了利用疏展曲霉菌H1-1(Aspergillus?effuses?H1-1)制備優選的本發明式I或式II化合物的實例。

因此，本發明的再一方面提供了一種疏展曲霉菌H1-1(Aspergillus?effuses?H1-1)，保藏編號是：CCTCC?M206066。

需要特別說明的是，凡是能產生本發明式I或II化合物的任何微生物，都能用于生產該二氧哌嗪類化合物；也可經過化學方法合成該類化合物。

具體實施方式：

在如下的實施例中所指的化合物I和II的化學結構(結構式中的阿拉伯數字是化學結構中碳原子的標位)分別是：

化合物I

化合物II

實施例1化合物I和II的發酵生產及分離精制

1發酵生產

生產菌的發酵培養：按培養微生物的常規方法，取疏展曲霉菌H1-1(Aspergillus?effusesH1-1)(保藏編號是：CCTCC?M?206066)適量，接種到PDA固體斜面培養基上，在28攝氏度培養箱中培養4天。