[發明專利]靜脈給藥銀杏內酯B及提取方法

無效

• 申請號: 200610097492.6
• 申請日: 2006-11-13
• 公開（公告）號: CN101182325A
• 公開（公告）日: 2008-05-21
• 發明（設計）人: 張國清;吳洪君
• 申請（專利權）人: 江蘇鵬鷂藥業有限公司
• 主分類號: C07D493/22
• 分類號: C07D493/22;A61K31/365;A61K36/16;A61K127/00
• 代理公司: 宜興市天宇知識產權事務所
• 代理人: 史建群;李妙英

技術領域

本發明是對藥物原料——銀杏內酯B及提取方法的改進，尤其涉及一種純度高，銀杏內酯B含量≥97％，銀杏酸含量≤2pmm，白果內酯未檢出(蒸發光散射檢測)，可直接用于靜脈給藥的銀杏內酯B及提取方法。

背景技術

銀杏內酯的藥用功能及價值，已被醫學界所認可，隨著對銀杏內酯的深入研究，人們發現各內酯藥效各不相同，其中銀杏內酯B較其他內酯成份，藥理活性最強，故倍受關注。

銀杏內酯B的來源可分為人工栽培提取、化學合成和植物細胞培養。化學合成存在空間結構復雜、手性多變，合成非常煩鎖，工藝復雜、成本高等不足，目前仍局限于學術價值，尚無生產意義；植物細胞培養，由于技術難度大，生產成本高等原因，目前也無實際生產意義。目前藥用銀杏內酯B，主要來自人工栽培銀杏葉提取。但由于銀杏內酯B在銀杏葉中含量較低約為0.2％，在銀杏提取物(Ginkgo?biloba?Extract，GBE)中也只有1％～2％。并銀杏內酯A、B、C、J等及銀杏酸、白果內酯共同存在，且各單體結構又極為相似，極性差異很小，單體分離純化較為困難。現有技術較多采用傳統色普或樹脂柱層析分離，不僅對設備要求較高，造成投資成本高，且銀杏內酯B有效提取率不夠高，而且由于提取方法原因，含有一定量的有毒性的銀杏酸和白果內酯，并分離純度不夠高，難以直接應用于靜脈給藥。所以通常提取銀杏內酯B難以直接用于對純度要求較高的靜脈給藥，只能作為口服用藥原料。而口服給藥其藥效功能發揮遠不如靜脈給藥高，不能充分發揮銀杏內酯B的藥效。因此，尋找有效的銀杏內酯B提取及純化方法，使之可直接用于靜脈給藥，成為銀杏開發的重要任務。

中國專利01119824.9介紹了銀杏葉提取物系統分離方法，通過加入1-2％抗氧劑水煮提，過聚酰吸附柱，過大孔吸附樹脂，用乙酸乙酯萃取三次，得總內酯；上硅膠柱分離，用氯仿-甲醇梯度洗脫，得白果內酯和銀杏內酯AB；白果內酯重結晶得無色白果內酯，銀杏內酯AB經反復重結晶得銀杏內酯B。此法報導可分別得到的銀杏總黃酮含量＞50％，銀杏內酯B含量＞98％，白果內酯含量＞98.5％。但此法，不僅提取分離方法復雜，銀杏內酯B收率也不高，只有0.015％，并且含有較高約5ppm左右銀杏酸。

中國專利00117758.3公開的從銀杏葉或銀杏葉浸膏提取銀杏內酯A、B的方法，首先采用乙醇、或甲醇、或丙酮、或丁酮、或乙酸乙酯有機溶劑及氯化物鹽析劑浸取，對得到銀杏內酯A和B的濃縮物，采用制備液相色譜對含有銀杏內酯A和B的濃縮物進行分離，得到銀杏內酯A和銀杏內酯B。用甲醇與水進行重結晶，可得到單酯純度96左右。此法采用液相色譜分離，生產條件復雜，生產技術要求較高，導致生產成本高，并且未對銀杏酸及白果內酯作出定量指標，沒有報導可直接用于靜脈給藥；其次，此法銀杏內酯B收率較低，只有0.001％左右。

中國專利200310104958.7介紹的模擬移動床色譜分離提純銀杏內酯B方法，首先采用水煮法獲得總黃酮24％、總內酯6％的銀杏浸膏；再按每克浸膏粉加入0.8-1.2L乙酸乙酯，在30-35℃下進行液萃取，過濾，濾液減壓蒸干得銀杏內酯粗提物；再經模擬移動床純化得混合物；最后，先用乙醇重結晶，冰箱冷凍放置，得銀杏總內酯；再用甲醇重結晶，逐漸降溫至零下10-18℃，結晶兩次，得銀杏內酯B。報導可得到純度為90-95％銀杏內酯B，但未報導白果內酯、銀杏酸含量，不僅純度仍然較低，而且制備復雜，未報導可以用于靜脈給藥。