[發明專利]普盧利沙星活性體注射劑

無效

• 申請號: 200610097346.3
• 申請日: 2006-10-31
• 公開（公告）號: CN101172108A
• 公開（公告）日: 2008-05-07
• 發明（設計）人: 高勇;陸艷紅
• 申請（專利權）人: 江蘇正大天晴藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K9/08;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及抗菌藥普盧利沙星活性體尤利沙星(Ulifloxacin)的注射劑及其制備方法，特別是它的靜脈注射劑及其制備方法。

背景技術

尤利沙星化學名為(±)6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸，結構式如下：

JP63107990于1988年5月12日公開了該類喹諾酮化合物，JP3218383于1991年9月25日公開了尤利沙星的光學純化合物的制備。但在文獻中未見尤利沙星注射劑的相關報道。

尤利沙星體外對革蘭氏陽性菌和陰性菌均具有很強的抗菌活性，特別是對綠膿桿菌的活性顯著高于已上市的同類產品，是一種新的高效、廣譜的氟喹諾酮類抗菌藥。但其被認為體內抗菌活性不夠理想，并因此開發了它的前體藥物普盧利沙星(Prulifloxacin)(Masakuni?Ozakia等Chemotherapy?1998，44(1)：21-30)。普盧利沙星具有如下所示結構，2002年10月8日在日本最先獲得批準，同年12月6日上市，劑型為片劑。

尤利沙星與4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮(簡稱DMDO-Br)縮合后形成普盧利沙星，脂溶性增加，提高了口服吸收的生物利用度。普盧利沙星口服經腸道吸收后，通過雙氧化酶作用，迅速且大量轉化為具有活性的代謝產物尤利沙星，從而發揮其抗菌作用。

與尤利沙星相比普盧利沙星存在穩定性差、成本高等缺陷，而本發明的尤利沙星注射劑在克服了普盧利沙星存在的缺陷的同時更具有優于普盧利沙星的療效。

發明內容

本發明的目的在于提供尤利沙星的注射劑。

本發明的另一個目的在于提供尤利沙星注射劑的制備方法。

本發明的再一個目的在于提供尤利沙星注射劑在臨床上治療各種細菌性感染，如感染性腸炎、化膿性感染、膽道感染以及各種婦科感染等的用途。

本發明所述的尤利沙星注射劑，其中含有0.1％～3％克/毫升的尤利沙星，優選含有0.5％～2％克/毫升的尤利沙星。尤利沙星注射劑的pH調節范圍為4.5～6.5，優選5～6。

本發明用于調節pH值的酸可以是無機酸或有機酸或其混合酸，其中無機酸包括鹽酸、硫酸和磷酸等，優選鹽酸；有機酸包括多羥基羧酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、戊二酸、琥珀酸、抗壞血酸、甲磺酸、乙磺酸以及各種酸性氨基酸等，優選乳酸、馬來酸和甲磺酸；其中，多羥基羧酸可為葡糖酸、半乳糖醛酸、葡糖醛酸和乳糖酸；酸性氨基酸可以是天冬氨酸和谷氨酸。

本發明所述的尤利沙星注射劑還可含有一種或多種滲透壓調節劑，所述的滲透壓調節劑包括氯化鈉、葡萄糖和甘露醇，其中葡萄糖和甘露醇濃度為5％～10％克/毫升；氯化鈉濃度為0.85％～0.9％克/毫升。滲透壓調節劑優選氯化鈉和葡萄糖。

本發明尤利沙星注射劑的制備方法如下：

取1～30g尤利沙星，加入700～900ml注射用水中，在攪拌狀態下，逐漸加入酸調節pH值，至尤利沙星完全溶解，如需要可加入滲透壓調節劑，加入注射用水至1000ml，加熱升溫，保溫攪拌，過濾脫炭，精濾、灌裝、滅菌。

其中，尤利沙星的量優選5～20g；pH調節范圍為4.5～6.5，優選5～6；滲透壓調節劑為50～100g的葡萄糖或甘露醇或8.5～9克的氯化鈉，優選8.5～9克的氯化鈉或50～100g葡萄糖；加熱溫度為70～90℃，保溫時間為10～50分鐘。

尤利沙星在水中的溶解度極差，在本發明中在尤利沙星水溶液中加入適當的酸，實驗表明當pH調節到4.5～6.5，優選5～6時，尤利沙星的溶解度極大地增加。穩定性的實驗結果表明采用該方法配制成的尤利沙星注射液完全能達到藥用的標準。

由于普盧利沙星在體內實際發揮藥效的成分為尤利沙星，而通過注射給藥增加了尤利沙星的生物利用度。與已有的普盧利沙星的口服劑型相比尤利沙星注射劑的生物利用度更高，它的有效劑量為每次50～150mg的尤利沙星，每日兩次，優選每次75～90mg，每日兩次。

與目前已知的普盧利沙星的口服制劑相比，本發明的注射劑有以下優點：

(1)與尤利沙星相比，普盧利沙星的穩定性差，在酸、堿條件下很容易被破壞，遇水出現明顯降解，必須密封保存，貯藏條件苛刻。而尤利沙星在酸、堿以及高溫、高濕條件都保持良好的穩定性。