[發明專利]一種楝咔比啉的衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 200610096779.7
• 申請日: 2006-10-16
• 公開（公告）號: CN101165063A
• 公開（公告）日: 2008-04-23
• 發明（設計）人: 桑已曙;閔知大
• 申請（專利權）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D493/22
• 分類號: C07D493/22;A61K31/343;A61P35/02
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司
• 代理人: 徐冬濤;劉成群

技術領域

本發明涉及一種楝咔比啉(meliacarpinin)的衍生物，以及該衍生物的制備方法，和該衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用，特別是在制備治療白血病藥物中的應用。

背景技術

川楝(Melia?toosendan?Sieb.et?Zucc.)為楝科(Meliaceae)楝屬(Melia)植物，為我國特有物種，分布在我國南部至東部，是我國傳統的驅腸寄生蟲中草藥，含有大量檸檬苦素類化合物。由于楝屬植物具有生長迅速、用途廣泛、具較大經濟價值的特點，引起了各國研究工作者的廣泛興趣和重視，我國、印度、日本等國研究此屬者尤多。研究部位包括根皮、干皮、果實、種子、花、葉、木心等。

上世紀90年代，國外學者對楝屬植物的活性研究多集中于檸檬苦素類化合物的昆蟲拒食作用，以期開發出對環境不產生污染的生物農藥。近年來，楝屬植物中檸檬苦素類化合物的抗腫瘤作用和對神經細胞生長因子(NGF)具有的促進作用引起了廣泛的重視。

關于川楝的抗腫瘤活性早在上世紀70年代就有所報道。國內學者用Hela細胞單純培養法篩選表明，川楝子有抑制腫瘤細胞作用。川楝子對人體宮頸癌JTC-26有明顯抑制作用，抑制率在90％以上。

國外學者上世紀80年代初從楝屬植物印楝中分得抗癌有效成分印楝定(nimbidin)其作用類似秋水仙堿和長春花堿。1995年日本學者報道從中國苦楝中分得的檸檬苦素類化合物meliacarpinins和sendanins對鼠淋巴白血病P-388細胞株具有較強的細胞毒活性。兩個meliacarpinin化合物的IC₅₀(μg/ml)值分別為3.2和3.3；三個sendanin化合物的IC₅₀(μg/ml)值分別為0.034，0.090，0.026。后者的活性明顯強于前者。1996年又對隨后的五個meliacarpinin化合物進行了細胞毒活性檢測，它們的IC₅₀(μg/ml)值分別為100，48.0，1.5，47.0，10.5(Phytochemistry，vol.42.No.3，pp.709-712，1996)。通過構效分析發現，取代基的種類和位置對活性有較大影響。目前，楝咔比啉類化合物共發現9個化合物(Tetrahedron?vol.51，No.43，pp.11731-11736，1995；Phytochemistry，vol.42.No.3，pp.709-712，1996；Phytochemistry，vol.43.No.3，pp.581-583，1996)，但巴豆酰基取代在C₂₀位的化合物，迄今為止尚未有相關的文獻或專利報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種新的楝咔比啉的衍生物。

本發明的另一個目的是提供該衍生物的制備方法。

本發明還有一個目的是提供該衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用，特別是在制備治療白血病藥物中的應用。

本發明提供了一種式(I)的化合物，中文名1，3-二乙酰基-11-甲氧基-20-巴豆酰基楝咔比啉，英文名1，3-diacetyl-11-methoxy-20-tigloylmeliacarpinin，分子式(MF)：C₃₇H₄₈O₁₅，分子量：732，形狀：白色膠狀固體，ESI-MS(m/z)：755[M+Na]⁺，771[M+K]⁺。¹H-NMR、¹³C-NMR的數據見表1和表2。目前，楝咔比啉類化合物共發現9個化合物(Tetrahedron?vol.51，No.43，pp.11731-11736，1995；Phytochemistry，vol.42.No.3，pp.709-712，1996；Phytochemistry，vol.43.No.3，pp.581-583，1996)，本化合物是唯一的巴豆酰基取代在C₂₀位的化合物。該化合物溶解度較好，易溶于甲醇、甲醇水溶液。

表1.式(I)化合物的¹H-NMR數據(400MHz，CD₃OD)