[發(fā)明專利]包含雌激素－環(huán)糊精復(fù)合物的組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610092522.4
• 申請日: 2001-12-20
• 公開（公告）號: CN101116666A
• 公開（公告）日: 2008-02-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 托馬斯·巴肯斯費爾德;沃爾夫?qū)ず跔?/a>;拉爾夫·利普
• 申請（專利權(quán)）人: 舍林股份公司
• 主分類號: A61K31/565
• 分類號: A61K31/565;A61K31/585;A61K47/40;A61P15/18;A61P5/30;A61P17/10;A61P43/00
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 過曉東

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含環(huán)糊精—雌激素復(fù)合物的藥物組合物及制劑，該復(fù)合物能夠付與雌激素非常高的化學(xué)穩(wěn)定性。本發(fā)明可提高環(huán)糊精—雌激素復(fù)合物的物理穩(wěn)定性以及諸如炔雌醇的雌激素在儲存時的化學(xué)穩(wěn)定性。?

背景技術(shù)

在常規(guī)藥物產(chǎn)品中，諸如炔雌醇的分解對于產(chǎn)品儲存期而言是最為關(guān)鍵的問題之一。雌激素的穩(wěn)定化可通過以下方法來實現(xiàn)：產(chǎn)品包裝在密封的容器中，或者如本發(fā)明更為有效的是實際穩(wěn)定藥物產(chǎn)品。?

包含天然或者合成衍生的性激素的藥物產(chǎn)品通常由低劑量的這些活性成分組成。如果每單個劑量所需的活性成分量很小，通常在0.1—500μg范圍之內(nèi)，則很難制造具有可靠恒定量的活性成分的單元劑量制劑，即、在一批或者多批次之間沒有波動。因此，有可能不能滿足衛(wèi)生部門所制定的含量均勻性的要求。?

另外，這些少量活性成分的分解可進一步導(dǎo)致活性成分在低劑量制劑中的波動。?

通常情況下，這些包含不穩(wěn)定活性成分的低劑量制劑在制備、儲存以及使用上都會產(chǎn)生一些問題，而且還需要提供穩(wěn)定此等制劑的方法。?

雌激素與環(huán)糊精形成復(fù)合物已被廣泛使用，以提高穩(wěn)定性、溶解度或生物利用度。例如，EP?0?349?091公開了包含17—β—雌二醇與二甲基—β—環(huán)糊精之間的復(fù)合物的組合物，可用于提高鼻腔給藥。?Fridriksdottir等人(Die?Pharmazie，第51卷，1996，39—42頁)描述了環(huán)糊精與17—β—雌二醇之間的復(fù)合物，可用于提高在水溶液中的溶解度，并改善舌下給藥。提高溶解度也是US?4,596,795所關(guān)注的問題，該專利涉及α—、β—和γ—環(huán)糊精以及它們的衍生物與睪酮、孕酮和雌二醇之間的復(fù)合物。US?4,383,992公開了通過使甾體化合物如雌激素與β—環(huán)糊精形成復(fù)合物而形成水溶性包含化合物。?

另外，US?5,798,338公開了通過在β—環(huán)糊精與17—α—炔雌醇之間形成包合物(復(fù)合物)，降低了17—α—炔雌醇的氧化分解。?

然而，雖然雌激素與環(huán)糊精形成復(fù)合物可解決有關(guān)溶解度、生物利用度和穩(wěn)定性的關(guān)鍵問題，但在活性成分如雌激素與環(huán)糊精的復(fù)合物適合用于藥物產(chǎn)品之前仍有需要解決的問題。也就是說，復(fù)合物易于離解為游離雌激素和環(huán)糊精，特別是在與水接觸時。環(huán)糊精—雌激素復(fù)合物缺乏物理穩(wěn)定性使得在制造過程、特別是在造粒過程中例如由于接觸含水介質(zhì)在組合物中出現(xiàn)顯著量的游離雌激素。其結(jié)果是，組合物的壽命有可能由于游離雌激素的分解而減少。?

再者，由于環(huán)糊精—雌激素復(fù)合物缺乏物理穩(wěn)定性，而且游離雌激素缺乏化學(xué)穩(wěn)定性，通過使雌激素與環(huán)糊精形成復(fù)合物來實現(xiàn)生物利用度的提高也沒有實現(xiàn)。?

為穩(wěn)定包含環(huán)糊精與雌激素之間的復(fù)合物的組合物，已進行了多種努力。例如，組合物可通過穩(wěn)定復(fù)合物本身來穩(wěn)定。因此，US?4,727,064試圖通過使用無定形的復(fù)合物來穩(wěn)定該復(fù)合物。另外，如Loftsson等人(Int.J.Pharmaceutics，第110卷，1994，169—177頁)所述，在復(fù)合化時于反應(yīng)介質(zhì)中添加聚合物，由此可穩(wěn)定復(fù)合物并增加復(fù)合物的溶解度。EP?0579435也公開了在雌二醇與環(huán)糊精之間的復(fù)合物，其中在反應(yīng)介質(zhì)中添加聚合物增加了復(fù)合物的穩(wěn)定性。?

如WO?00/21570所述，在組合物的制造過程中避免造粒步驟也可穩(wěn)?定組合物。?

在本領(lǐng)域中仍需要提供一種制備環(huán)糊精與雌激素之間物理穩(wěn)定的復(fù)合物以及組合物的方法，該組合物能夠提高復(fù)合物以及游離雌激素的穩(wěn)定性。在本領(lǐng)域中還需要含有物理穩(wěn)定的環(huán)糊精—雌激素復(fù)合物的顆粒制劑。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種包含雌激素的、穩(wěn)定且均勻的藥物組合物，其中雌激素的穩(wěn)定性與包含復(fù)合雌激素或者環(huán)糊精與雌激素之間所形成的敏感性復(fù)合物的常規(guī)產(chǎn)品相比得到顯著提高。在常規(guī)產(chǎn)品中，諸如炔雌醇的雌激素的分解在產(chǎn)品儲存期方面是最為關(guān)鍵的問題之一。?

非常令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過使雌激素與環(huán)糊精形成復(fù)合物、明智地選擇賦形劑和/或適當(dāng)?shù)馗淖冎圃爝^程，可得到雌激素具有更高穩(wěn)定性的產(chǎn)品。因此，包含雌激素的產(chǎn)品的保存期得到提高。?

因此，本發(fā)明的一個重要方面涉及包含雌激素與環(huán)糊精之間的復(fù)合物的制劑和組合物，它們盡管是通過造粒而制成的，但仍然是穩(wěn)定的。也就是說，本發(fā)明在第一個方面中涉及包含雌激素與環(huán)糊精之間形成的復(fù)合物的制劑，其中該制劑是顆粒劑，該顆粒劑具有最大60％的相對濕度，這是在20—40℃之間的溫度下測定的。?