[發(fā)明專利]醋酸亮丙瑞林在預(yù)防和治療老年性骨質(zhì)疏松中的新用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200610090165.8
• 申請(qǐng)日: 2006-06-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101095941A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馮前進(jìn);馮瑪麗;梁衛(wèi);郭光明;崔曉星;周曉慶
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京博恩特藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K38/08
• 分類號(hào): A61K38/08;A61K9/19;A61K9/10;A61P19/10
• 代理公司: 北京太兆天元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 張韜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物的新用途，特別涉及醋酸亮丙瑞林(LeuprorelinAcetate)的制藥新用途。

背景技術(shù)

在臨床上，骨質(zhì)疏松是一種常見(jiàn)且容易被忽視的代謝性骨病，多發(fā)生于絕經(jīng)后的婦女、老年人火并發(fā)于其它疾病(例如糖尿病、腎病、胃腸道及環(huán)、骨腫瘤以及嚴(yán)重創(chuàng)傷等)。大量研究證明，性激素對(duì)骨組織的合成與腎上腺素皮質(zhì)酮對(duì)骨組織的抗合成活動(dòng)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)起這重要的作用。隨著年齡的增長(zhǎng)，性腺功能的降低和性激素水平的下降是形成骨質(zhì)疏松的一個(gè)十分重要的原因。因此，在臨床上，常用補(bǔ)充性激素的方法(激素替代療法)預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松。但是，已有大量的研究證明，補(bǔ)充性激素不僅存在有致癌的風(fēng)險(xiǎn)和其它多方面的副作用，而且其替代療效是否最好也還需要今后大量的臨床研究以進(jìn)一步作出評(píng)價(jià)(Greenblatt?BB，et?al：J?Am?Greiat?Soc27(11)：481，1979)。所以，在以往激素替代療法的基礎(chǔ)上，繼續(xù)尋找具有新的作用靶點(diǎn)和機(jī)制的用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的藥物仍具有重大的生物學(xué)意義和臨床需要。

大量研究證明，大劑量應(yīng)用時(shí)，首次給藥后能立即產(chǎn)生一過(guò)性的垂體-性腺系統(tǒng)興奮作用，然后抑制垂體生成和釋放促性腺激素，它還進(jìn)一步抑制卵巢和睪丸對(duì)促性腺激素的反應(yīng)，從而降低雌二醇和睪丸酮的生成。因此，在臨床上常用于性激素依賴性疾病(如前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌、子宮肌瘤、性早熟等)的治療，有肯定的療效。

在本發(fā)明之前沒(méi)有還沒(méi)有關(guān)于醋酸亮丙瑞林防治老年性骨質(zhì)疏松作用的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于公開(kāi)醋酸亮丙瑞林在防治老年性骨質(zhì)疏松中的制藥新用途。

本發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明所使用的醋酸亮丙瑞林可以用于治療老年性骨質(zhì)疏松，醋酸亮丙瑞林可以添加高分子化合物或表面活性劑等輔料，按照特定工藝，制成注射用微乳或微球凍干粉針注射劑。

本發(fā)明所述醋酸亮丙瑞林是指經(jīng)化學(xué)合成的原料藥物。

本發(fā)明所述的醋酸亮丙瑞林注射劑，其中按常規(guī)劑量的每單位制劑含醋酸亮丙瑞林20-150微克醋酸亮丙瑞林。

上述醋酸亮丙瑞林注射劑，其中按常規(guī)劑量的每單位制劑含醋酸亮丙瑞林4-30微克。

本發(fā)明醋酸亮丙瑞林經(jīng)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在一定劑量范圍內(nèi)(20μg/kg、4μg/kg)能顯著增高動(dòng)物血清堿性磷酸酶、血清骨鈣素、尿羥脯氨酸和骨密度。表明醋酸亮丙瑞林20μg/kg、4μg/kg明顯改善皮質(zhì)激素致老年大鼠骨質(zhì)疏松血清、尿骨代謝生化標(biāo)志物，顯著增加骨密度，調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)性老年大鼠骨質(zhì)疏松骨大鼠骨代謝作用，對(duì)實(shí)驗(yàn)性老年大鼠骨質(zhì)疏松骨有防治作用。因此，應(yīng)用小劑量醋酸亮丙瑞林治療OP，可激動(dòng)下丘腦釋放促性腺激素釋放激素，促進(jìn)腺垂體分泌促性腺激素，誘發(fā)雌二醇或睪酮，以防治性腺功能衰退、從而恢復(fù)下丘腦-垂體-卵巢軸(性腺軸)平衡，可有效的防治骨質(zhì)疏松。

下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明但不限于本發(fā)明。

實(shí)驗(yàn)例1醋酸亮丙瑞林對(duì)地塞米松致骨質(zhì)疏松大鼠骨代謝生化標(biāo)志物的影響

取大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照、骨質(zhì)疏松模型對(duì)照、醋酸亮丙瑞林高(20μg/kg)、中(4μg/kg)、低(0.8μg/kg)劑量共5組，每組10只。除正常對(duì)照組外，其余各組肌注地塞米松2.5mg/kg體重，每周2次，連續(xù)6周。各給藥組分別皮下注射不同劑量醋酸亮丙瑞林，每4周1次，連續(xù)12周。末次給藥后2周，代謝籠收集12小時(shí)尿液，比色法測(cè)定尿鈣、尿羥脯氨酸；烏拉坦麻醉下，下腔靜脈取血，分離血清，比色法測(cè)定堿性磷酸酶、放射免疫法測(cè)定血清骨鈣素。

模型對(duì)照組血清AKP、BGP和尿HOP均顯著低于正常對(duì)照組；各組尿Ca與模型對(duì)照組比較無(wú)顯著差異；醋酸亮丙瑞林高、中劑量組血清AKP、尿HOP顯著高于模型對(duì)照組；醋酸亮丙瑞林高劑量組血清BGP顯著高于模型對(duì)照組，見(jiàn)表1。

表1醋酸亮丙瑞林對(duì)骨質(zhì)疏松大鼠骨代謝生化標(biāo)志物的影響(x±s)

注：與模型對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01

醋酸亮丙瑞林20μg/kg、4μg/kg明顯改善腎上腺皮質(zhì)激素致大鼠骨質(zhì)疏松血清、尿骨代謝生化標(biāo)志物，表明醋酸亮丙瑞林具有調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)性大鼠骨質(zhì)疏松大鼠骨代謝作用。

實(shí)驗(yàn)例2醋酸亮丙瑞林對(duì)地塞米松致骨質(zhì)疏松大鼠骨密度的影響