[發明專利]小檗堿樹脂復合物及其制備方法和含有其的藥物組合物

有效

• 申請號: 200610089696.5
• 申請日: 2006-07-12
• 公開（公告）號: CN101103978A
• 公開（公告）日: 2008-01-16
• 發明（設計）人: 梁偉;肖鳳英
• 申請（專利權）人: 梁偉
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61K9/00;A61K47/30
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司
• 代理人: 王旭

技術領域

本發明涉及小檗堿鹽與藥用離子交換樹脂的復合物，以及其制備方法和含有該復合物的藥物組合物。

背景技術

小檗堿(berberine)是清熱燥濕類中藥黃連(Coptis?chinensis?Franch)中的主要生物堿和藥效成分(黃泰康，常用中藥成分與藥理手冊第一版)，所以又常被稱為黃連素。其實小檗堿來源非常廣泛，不僅存在于小檗科，也存在于罌栗科、毛莨科、蕓香科、防己科、鼠李科等植物中，現也可人工合成[林志靖等，生理學報，1957，21(3)，213]。

小檗堿作為抗菌藥在臨床上已應用多年，其療效確切，是一種廣譜抗菌藥物，對多種革蘭氏陽性、陰性菌以及真菌、霉菌、病毒、原蟲、線蟲具有抑制殺滅作用[Cernakova?M，Kostalova?D.Antimicrobial?activity?ofberberine-a?constituent?of?Mahonia?aquifolium.Folia?Microbiol，2002。47(4)：375～378]。尤其是對痢疾桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等引起的胃腸道感染療效確切，效果良好，副作用小，可以說幾乎沒有什么副作用，僅有少數患者會出現輕微的胃腸道癥狀。

隨著科研水平的提高及臨床上的不斷觀察總結發現小檗堿對心腦血管系統、血糖、腫瘤及肝臟等多方面具有藥理作用，這說明小檗堿已經不單單是清熱解毒藥和抗菌藥了，它對心腦血管系統、血糖、腫瘤及肝臟等多方面的藥理作用，在一定程度上說明了小檗堿廣泛應用的藥理基礎[鄭洪艷等，中草藥，第35卷第6期2004年6月，708～711]。小檗堿因其抗菌、抗炎、免疫調節作用，臨床上常用于治療感染性分泌性腹泄、消化性潰瘍及胃炎、霉菌感染、慢性膽囊炎；小檗堿能夠消除折返激動并且具有正性肌力、舒張血管抑制心肌細胞的增生作用，這是治療心律失常、高血壓、心力衰竭等疾病的藥理基礎，小檗堿的降糖作用常用于治療型糖尿病。

小檗堿在我國的臨床應用具有相當長的歷史，且使用安全，療效可靠。尤其是在兒童能夠使用的抗菌劑中小檗堿處于不可替代的地位。小檗堿鹽常用的有三種，分別是鹽酸小檗堿、硫酸氫小檗堿和鞣酸小檗堿，其中以鹽酸小檗堿在水中溶解度相對較大，因而也最常用。

但小檗堿及小檗堿鹽有一個最大的缺點是味道極苦，從而使患者望藥生畏，難以堅持服藥。傳統工藝一般采用將其片劑包糖衣或薄膜衣，或將其制成膠囊劑等方法遮掩苦味，但采用這些方法制備的小檗堿制劑均不適合兒童、老年患者、臥床患者和吞咽困難患者及特殊患者用藥。而將含糖高的糖衣片或因加入大量甜味劑來矯味的制劑給糖尿病患者服用，則會對患者的病情產生不良影響。

在申請號為200410090676.0的專利文獻中提出通過噴霧的方法包衣鹽酸小檗堿，雖然能遮掩鹽酸小檗堿的不良味道，也可將包衣所得的顆粒制備成口感佳和溶解度高的制劑，但工藝稍顯復雜，成本較高。

在申請號為200410013288.2的專利文獻中提出鹽酸小檗堿微囊的制備方法，按其發明方法制備的鹽酸小檗堿微囊也能遮掩小檗堿的苦味，但制備工藝中用到丙酮、正己烷等有機溶劑，操作比較復雜，而且可能殘留引起不良反應。

綜上所述，如何找到一種安全有效簡單的方法來遮掩小檗堿的苦味，是提高患者服藥依從性及改善患者服藥質量的關鍵所在。本發明的研究是從鹽酸小檗堿開始。在《中國藥典》2005版正文中收錄的鹽酸小檗堿的結構式如下：

本申請的發明人考慮將鹽酸小檗堿與陽離子交換樹脂進行離子交換反應形成藥物樹脂復合物。而在臨床上小檗堿的劑型雖多但其口服藥物樹脂復合物給藥系統尚未見報道。

由于離子交換樹脂復合物的理論基礎是離子交換樹脂上可解離的酸性或堿性基團可與荷正電或負電的藥物結合形成不溶性的藥物樹脂復合物：

Resin⁺-X^-+Drug^-→Resin⁺-Drug^-+X^-

Resin^--Y++Drug⁺→Resin^--Drug⁺+Y⁺

依據上述原理，考慮采用陽離子交換樹脂作為藥物載體，將荷正電的鹽酸小檗堿制備成藥物樹脂復合物，以期遮掩鹽酸小檗堿的苦味。