[發明專利]一種鹽酸舍曲林的制備方法

無效

• 申請號: 200610088919.6
• 申請日: 2006-07-26
• 公開（公告）號: CN101113136A
• 公開（公告）日: 2008-01-30
• 發明（設計）人: 康彥龍;張志強
• 申請（專利權）人: 北京德眾萬全藥物技術開發有限公司
• 主分類號: C07C211/42
• 分類號: C07C211/42;C07C209/26;B01J23/42;B01J21/18
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技術領域

本發明涉及一種鹽酸舍曲林的制備方法，通過將4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘酮與甲氨，在低級醇溶液回流反應，然后經過氫化還原、拆分、成鹽的步驟，獲得高純度的鹽酸舍曲林。

背景技術

鹽酸舍曲林用于治療抑郁癥，是一種選擇性5-羥基色胺再攝取抑制劑，其化學結構為：

在已公開的文獻資料US?4536518中，鹽酸舍曲林的經典合成路線如下：

其中由4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘酮合成順式舍曲林的步驟為關鍵步驟。文獻US?4536518、WO9957093和J.Med.Chem.，1984，27，1508～1515提到還原后的產品順反比例約為3∶1的產物；文獻WO9301161提到以雷尼鎳為催化劑進行還原反應得到順反比例為8∶1的產物。

發明內容

本發明的目的是提供一種簡單實用的制備舍曲林的方法，本方法的優勢在于所得的順式異構體的比例不低于1％。

采用如下過程制備鹽酸舍曲林：

本發明提供一種制備舍曲林的方法，包括以下步驟：

(1)將4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘酮與甲氨，在低級醇溶液回流反應，并在催化劑存在下通過氫化還原反應，得到式I化合物的順式異構體；

化合物I

(2)將步驟(1)得到式I化合物的順式異構體拆分，得到單一光學活性的舍曲林。

本發明提供一種制備舍曲林的方法，采用鉑炭作為催化劑。

本發明提供一種制備舍曲林的方法，作為催化劑的鈀炭的量(重量)為4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘酮的5～15％。

本發明提供一種制備舍曲林的方法，其中氫化還原反應所用溶劑選自1～10個碳的低級醇。

本發明提供一種制備舍曲林的方法，其中氫化還原反應所用溶劑為乙醇。

本發明提供一種制備舍曲林的方法，其中氫化還原反應的溫度為室溫至溶劑的回流溫度，反應時間為5～30小時；

本發明提供一種制備舍曲林的方法，其中氫化還原反應的壓力為5～30大氣壓，優選的反應壓力為15～25大氣壓。

依據本方明的制備方法，??可以的到純度不低于99％(高效液相色譜法)的舍曲林，收率高，成本低，反應操作簡單易行，易實現工業化。

具體實施方式

通過下述實施例將有助于理解本發明，但不能局限本發明的內容。

實施例一：

將50克4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘酮、80毫升甲氨/甲醇(25％)溶液和4克雷尼鎳催化劑混勻于高壓釜中，維持20大氣壓回流反應12小時。抽濾，濾液減壓濃縮溶劑至干，四氫呋喃重結晶得30克白色固體，收率58％，順式異構體99.0％。

實施例二：

將10克4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘酮、16毫升甲氨/甲醇(25％)溶液與1克鈀炭催化劑混勻于高壓釜中，維持15大氣壓回流反應14小時。抽濾，濾液減壓濃縮溶劑至干進行重結晶得7克白色固體，收率67％，順式異構體99.5％。

實施例三：

將20克4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘酮、30毫升甲氨/甲醇(25％)溶液和1.5克鈀炭催化劑混勻于高壓釜中，維持30大氣壓室溫反應30小時。抽濾，濾液減壓濃縮溶劑至干進行重結晶得13克白色固體，收率60％，順式異構體99.4％。

實施例四：

將50克4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘酮、100毫升甲氨/乙醇(25％)溶液和4克鈀炭催化劑混勻于高壓釜中，維持20大氣壓回流反應14小時。抽濾，濾液減壓濃縮溶劑至干進行重結晶得，得34克白色固體，收率65％，順式異構體99.3％。

實施例五：

將20g按照實施例一～四得到的順式舍曲林和200mL乙酸乙酯加入到反應瓶中，控溫25℃滴加115mL氫氧化鈉(20％)，滴加完畢，室溫攪拌1小時。分液，有機相水洗，無水硫酸鎂干燥，抽濾。濾液濃縮至干溶于135mL熱無水乙醇，加入9g?D-(-)扁桃酸，回流15分鐘。冷卻析晶，抽濾，解鹽，再成鹽酸鹽。