[發(fā)明專(zhuān)利]順?lè)词交旌袭悩?gòu)體3,5－二甲基哌啶的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200610088375.3
• 申請(qǐng)日: 2006-07-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101104146A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-01-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杜爭(zhēng)鳴;周昌友;紀(jì)文富;蔣建生;于國(guó)平;紀(jì)莉娟
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 常州艾壇化學(xué)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): B01J23/46
• 分類(lèi)號(hào): B01J23/46;B01J21/18;C06D5/04
• 代理公司: 南京中新達(dá)專(zhuān)利代理有限公司
• 代理人: 孫鷗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種順?lè)词交旌袭悩?gòu)體3，5-二甲基哌啶的制備方法，即一種從3，5-二甲基吡啶采用鎳釕銠炭復(fù)合催化劑，四氫呋喃作溶劑一步氫化反應(yīng)制備順式為85％±3、反式為15％±3??3，5-二甲基哌啶混合物的制備方法。

背景技術(shù)

在商業(yè)化產(chǎn)品中，具有順?lè)词疆悩?gòu)體的3，5-二甲基哌啶混合物作藥物中間體絕大部分是順式在82-88％反式12-18％之間。例如動(dòng)物原料藥(替米考星Tilmicosin)準(zhǔn)標(biāo)異構(gòu)體比例為順式82-88％反式12-18％之間。

在本發(fā)明之前，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4138.399公開(kāi)了一種從3，5-二甲基吡啶中，在室溫條件下5％銠炭作催化劑，乙醇作溶劑1000Psi的氫氣壓力一步氫化反應(yīng)制備順式3，5-二甲基哌啶。其中制備方法，并且在粗制產(chǎn)物中采用有機(jī)溶劑提取。如正己烷、三氯甲烷的純化產(chǎn)物的制備方法。

中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)CN1636979A公開(kāi)了一種從順式3，5-二甲基吡啶的幾何異構(gòu)體中分離順式3，5-二甲基哌啶的方法。其中方法是一種從3，5-二甲基吡啶，在水作溶劑以5％釕氧化鋁作催化劑，反應(yīng)溫度范圍為180-250℃反應(yīng)壓力范圍為3-10Mpa，5％釕氧化鋁用量0.5-2.0％，水用量10-60％，催化劑重復(fù)使用10-20次的制備方法。

一步法得到的目標(biāo)產(chǎn)物是順式的3，5-二甲基哌啶。其中是在水和高溫高壓下5％釕氧化鋁催化劑存在的情況下，3，5-二甲基吡啶的氫化反應(yīng)，其中方法在蒸餾時(shí)利用以去除水作為共沸反式的3，5-二甲基哌啶異構(gòu)體的制備。

現(xiàn)根據(jù)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)實(shí)施例1-3計(jì)算出該發(fā)明方法含有順式和反式異構(gòu)體3，5-二甲基哌啶混合物的總收率僅為79.6％。而在反應(yīng)中，以水作溶劑，在最后的產(chǎn)物純化后，終究要將水棄去，避免不了對(duì)環(huán)境的影響。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，設(shè)計(jì)研究順式為85％±3、反式為15％±3混合異構(gòu)體3，5-二甲基哌啶混合物產(chǎn)物的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

順?lè)词交旌袭悩?gòu)體3，5-二甲基哌啶的制備方法，方法包括鎳釕銠炭復(fù)合催化劑、四氫呋喃有機(jī)溶劑以及預(yù)先確定溫度范圍及壓力范圍條件下的氫化反應(yīng)，將氫化反應(yīng)的粗制品產(chǎn)物經(jīng)溫和的常壓脫去溶劑后，按產(chǎn)物沸點(diǎn)再采用常壓或減壓蒸餾出產(chǎn)物。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和效果分析如下：

本發(fā)明基于該背景制備順式為85％±3、反式15％±3??3，5-二甲基哌啶混合物的方法符合動(dòng)物原料藥(替米考星Tilmicosin)的指標(biāo)和商業(yè)化產(chǎn)品要求。

本發(fā)明涉及的制備方法能夠使目標(biāo)產(chǎn)物順式為85％±3、反式15％±3??3，5-二甲基哌啶混合物的純度＞99％、收率＞96％，成本低，工藝簡(jiǎn)單，操作平穩(wěn)，催化劑可無(wú)數(shù)次套用，有機(jī)溶劑可連續(xù)循環(huán)使用，能與環(huán)境友好，無(wú)三廢排放，清潔生產(chǎn)的制備工藝。

本發(fā)明涉及的制備方法順式為85％±3、反式15％±3??3，5-二甲基哌啶混合物可利用預(yù)先確定反應(yīng)溫度范圍、反應(yīng)壓力范圍任意調(diào)節(jié)順式85％±3、反式15％±3之間3，5-二甲基哌啶混合物的比例，對(duì)順?lè)词奖壤{(diào)節(jié)具有高選擇性制備方法。

本發(fā)明涉及的制備方法采用預(yù)先確定的70-150℃較低的反應(yīng)溫度有效避免由高溫所引起的在反應(yīng)過(guò)程中使目標(biāo)產(chǎn)物的分解，副反應(yīng)增多導(dǎo)致產(chǎn)率降低。本發(fā)明涉及的制備方法氫化反應(yīng)后，對(duì)粗制產(chǎn)物采用溫和常壓的蒸餾脫去溶劑后，再簡(jiǎn)單的常壓或減壓蒸餾目標(biāo)產(chǎn)物，使產(chǎn)物的純度＞99％、收率＞96％。

根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種從3，5-二甲基吡啶，2-5％鎳釕銠復(fù)合催化劑(鎳釕銠吸附在炭上)，用量2-10％一步法氫化反應(yīng)方法。其中方法包括以四氫呋喃作溶劑和預(yù)先確定的溫度、壓力，制備順式是85％±3、反式15％±3??3，5-二甲基哌啶混合物，并能使3，5-二甲基吡啶充分轉(zhuǎn)化。其中在反應(yīng)過(guò)程中，吸附在活性炭上的鎳釕銠催化劑在反應(yīng)液中分散性好、比表面積大、催化效力高、反應(yīng)速率快，使產(chǎn)率較現(xiàn)有技術(shù)高。

根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種以3，5-二甲基吡啶，采用四氫呋喃作溶劑一步法氫化反應(yīng)方法。其中方法包括采用鎳釕銠炭復(fù)合催化劑和預(yù)先確定的溫度、壓力，制備順式是85％±3、反式15％±3??3，5-二甲基哌啶混合物，使3，5-二甲基吡啶充分轉(zhuǎn)化。其中在反應(yīng)過(guò)程中，四氫呋喃能與3，5-二甲基吡啶和3，5-二甲基吡啶產(chǎn)物相互溶解，使得整個(gè)反應(yīng)過(guò)程處于均相反應(yīng)中，有利于催化劑與物料之間的混合使3，5-二甲基吡啶充分轉(zhuǎn)化，提高產(chǎn)率。