[發(fā)明專利]用于預防和治療轉移性腫瘤的組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610086817.0
• 申請日: 2006-06-19
• 公開（公告）號: CN101091794A
• 公開（公告）日: 2007-12-26
• 發(fā)明（設計）人: 傅陽心
• 申請（專利權）人: 博爾誠（北京）科技有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K39/235;A61P35/00;G01N33/574;G01N33/577
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 羅菊華

特此將申請?zhí)枮?00510055009.3、申請日為2005年3月14日、申請人為傅陽心、發(fā)明名稱為“通過吸引效應T細胞和耗損調節(jié)性T細胞治療癌癥”的中國發(fā)明專利申請原始申請文件的全部內(nèi)容引入本文。

技術領域

本申請主要涉及癌癥預防和治療領域，更具體地涉及用于癌癥(特別是轉移性腫瘤)免疫預防和治療的方法和組合物。

背景技術

腫瘤的放射治療和化療并不能完全清除腫瘤細胞，同時還損傷了免疫系統(tǒng)。殘存的腫瘤細胞(包括轉移腫瘤)往往最終奪取了患者的生命。免疫治療提供了最理想的完全清除殘存腫瘤的方法，但是腫瘤往往因免疫系統(tǒng)被腫瘤抗原激活不足而逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊。免疫系統(tǒng)的激活不足原因在于免疫細胞浸入腫瘤細胞不足，或缺乏足夠強的對浸潤腫瘤的淋巴細胞的活化信號。增加T淋巴細胞對腫瘤的浸潤常常帶來良好的預后。如何增加對腫瘤的免疫力成為清除腫瘤而又不損傷免疫系統(tǒng)的關鍵。

轉移性疾病是癌癥致病率和死亡率的主要原因，而且盡管經(jīng)過數(shù)十年在治療結果改善方面付出的巨大努力，其惡性腫瘤仍然是主要的醫(yī)學挑戰(zhàn)。免疫治療有潛力成為有希望的根除散布的轉移性腫瘤的方案，尤其是在早期。然而，目前在手術切除腫瘤后實行化療或放療的標準策略可能會在無意中阻礙免疫治療的潛在益處。盡管手術切除可以適當?shù)厝コ皇苡绊懙囊呀⒌哪[瘤塊，然而伴隨此，腫瘤抗原的主要來源將消失，從而可能降低免疫應答的可能性和效力，因為過少的轉移性腫瘤可能不能使CTL致敏。減少腫瘤負荷的化療/放療可能無意中破壞先前產(chǎn)生的腫瘤特異性CTL并抑制新產(chǎn)生抗腫瘤的CTL，以及可能地誘導耐受性。如何在目前的治療方案和相關免疫治療之間達成適當?shù)钠胶?，一直是根除散布的轉移性腫瘤的主要挑戰(zhàn)。

目前使用體外擴增的腫瘤特異性T細胞進行的主動免疫策略和過繼轉移治療很大程度地依賴于對給定的腫瘤抗原的了解。這些治療可以應用有限數(shù)量的帶有特征性腫瘤抗原的癌癥患者，但是當出現(xiàn)抗原丟失變體(這常?？梢栽诮?jīng)歷免疫學壓力的腫瘤上觀察到)時卻時常無效。

LIGHT是一種新近鑒定到的針對基質細胞上的LTβR以及T細胞上的皰疹病毒進入介質(HVEM)的配體。我們先前的數(shù)據(jù)提示，LIGHT介導的信號轉導可以增強腫瘤中用于幼稚細胞的募集和活化的淋巴組織趨化因子的產(chǎn)生。但是，不清楚LIGHT是否可用于轉移性腫瘤的防治。在本申請中，我們著重于用高表達突變LIGHT的腺病毒進行腫瘤內(nèi)注射以產(chǎn)生充足的CTL來根除轉移性腫瘤。

因此，在本領域中需要提供改進的轉移性腫瘤預防和治療方法。本發(fā)明滿足了這一需要和其它需要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的發(fā)明人檢查了手術切除前腫瘤微環(huán)境中直接產(chǎn)生的免疫應答是否將允許更多的腫瘤抗原特異性T細胞走出腫瘤部位以巡查和消除周邊的轉移性腫瘤細胞。在本研究中，我們證實，將表達LIGHT的腺病毒直接接種入自發(fā)轉移的高侵略性4T1乳腺癌中，之后手術去除該原發(fā)性腫瘤，可以根除散布的轉移性腫瘤細胞。而且，我們能夠清楚地證實，局部治療可以在腫瘤部位誘導促炎細胞因子環(huán)境，并產(chǎn)生充足的腫瘤特異性CTL以離開原發(fā)性腫瘤并根除轉移性腫瘤。

我們的研究提示，手術前靶向原發(fā)性腫瘤可能是一項產(chǎn)生CTL以根除周邊和遠處的轉移性腫瘤的有效策略。因此，我們的研究開辟了一條通過技巧地利用免疫治療作為根除轉移性疾病的手段治療癌癥的新路徑。

一般而言，本發(fā)明涉及預防和/或治療腫瘤的方法，該方法包括向患者施用免疫細胞(NK，T，and?DC細胞)的激活劑。在特別優(yōu)選的實施方案中，通過手術前靶向原發(fā)性腫瘤來預防和/或治療轉移瘤。

免疫細胞激活劑可以是CD8+T細胞的激活劑。所述激活劑的例子是抗體，尤其是單克隆抗體，人源化抗體等。在一個實施方案中，所述激活劑是編碼激活CD8+T細胞的多肽的核酸。

在一個實施方案中，所述免疫細胞激活劑是編碼激活免疫細胞的多肽、或者編碼激活免疫細胞的多肽的核酸或者包含它的藥用組合物。特別地，所述激活劑是LIGHT多肽或者編碼LIGHT的核酸。

在另一個實施方案中，所述免疫細胞激活劑是包含并表達編碼LIGHT的核酸的重組載體(例如重組病毒，優(yōu)選重組腺病毒或者禽痘病毒)或者包含這種重組載體的藥用組合物。

在另一個實施方案中，所述免疫細胞激活劑是包含并表達編碼LIGHT的核酸的腫瘤細胞或者腫瘤(優(yōu)選地，該腫瘤細胞或者腫瘤還包含并表達腫瘤抗原)或者包含腫瘤細胞或者腫瘤的藥用組合物，特別是治療性疫苗或者預防性疫苗。