[發明專利]4’－酰胺基二苯乙烯烷氧基衍生物

有效

• 申請號: 200610086180.5
• 申請日: 2006-09-08
• 公開（公告）號: CN101139305A
• 公開（公告）日: 2008-03-12
• 發明（設計）人: 張喜全;顧紅梅;徐宏江;付輝;李寶林;郭鍵;賴宜天;王偉
• 申請（專利權）人: 江蘇正大天晴藥業股份有限公司;陜西師范大學
• 主分類號: C07C233/25
• 分類號: C07C233/25;C07C231/02
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技術領域

本發明涉及具有全新結構的4′-酰胺基二苯乙烯烷氧基衍生物及其制備方法，還涉及它們在抗腫瘤領域的用途。

背景技術

白藜蘆醇(3，4′，5-三羥基二苯乙烯)是早期發現的存在于葡萄等食物之中的植物抗毒素，這種具有二苯乙烯母核的化合物后來發現具有預防心臟病，抑制血小板凝聚，調控脂質和脂蛋白代謝，抗氧化及對腫瘤的治療等作用(Philippe?deMedina，Robert?Casper，Jean-Francüois?Savouret，et.al.J.Med.Chem.2005，48，287-291；Marinella?Roberti，Daniela?Pizzirani，Daniele?Simoni，et?al.J.?Med.Chem.2003，46，3546-3554；A?Gosslau，M?Chen，Ci-T?Ho，KY?Chen.British?Journal?ofCancer?2005，92，513-521)。近年來，以白藜蘆醇為先導化合物或以二苯乙烯為母核已設計合成得到了一系列具有重要生理活性的二苯乙烯化合物，這類化合物通過局部外用或全身給藥均表現出對良性、惡性腫瘤的預防和治療作用。M.Cushman等人曾報道具有二苯乙烯母核的E-3，4，5-三甲氧基-4′-氨基二苯乙烯表現出抗腫瘤活性(Mark?Cushman，Dhanapalan?Nagarathnam，D.Gopal，et?al.J.Med.Chem.1991，34，2579-2588)，同篇文獻報道當這個化合物的4′-氨基上兩個氫原子被甲基取代后抗腫瘤活性大幅度增強，這可能是氨基上氫被甲基取代后改變了化合物的分配系數，使生物利用度增加的結果。考慮到給氨基上引入酰基也可能會增加其脂溶性改變其分配系數，本發明以4′-胺基二苯乙烯的烷氧基衍生物為原料，通過給這類化合物的4′-氨基上引入酰基得到了一系列4′-酰胺基二苯乙烯烷氧基衍生物。當對這些新化合物進行抗腫瘤活性研究時，發明人發現新的衍生物表現出與E-3，4，5-三甲氧基-4′-氨基二苯乙烯相當的抗腫瘤活性，但其對正常細胞的毒副作用卻明顯地低于E-3，4，5-三甲氧基-4′-氨基二苯乙烯和陽性對照物紫杉醇。這說明本發明所得到的4′-酰胺基二苯乙烯的烷氧基衍生物是一類毒副作用更低的新抗癌物質。

發明內容

本發明的目的在于提供一系列4’-酰胺基二苯乙烯烷氧基衍生物。

本發明的另一個目的在于提供這些4’-酰胺基二苯乙烯烷氧基衍生物的制備方法。

本發明的再一個目的在于提供以4’-酰胺基二苯乙烯烷氧基衍生物為活性成分的藥物組合物。

本發明的還一個目的在于提供這些4’-酰胺基二苯乙烯烷氧基衍生物在抗腫瘤領域中的用途。

本發明提供具有結構式如下所示的二苯乙烯類新化合物：

其中R₁、R₂、R₃可以相同或不同，為H原子或C₁-C₁₀的烷氧基，且R₁、R₂、R₃其中兩個不能同時為H原子，其中C₁-C₁₀的烷氧基可以是直鏈、支鏈或環狀的烷氧基；

優選R₁、R₂、R₃相同，為C₁～C₁₀的烷氧基，或；

R₁、R₂相同，為C₁～C₁₀的烷氧基，R₃為H；

更優選R₁、R₂、R₃相同且均為甲氧基，或；

R₁、R₂相同且均為甲氧基，R₃為H。

R為結構式如下的基團：

其中R₄為C₁～C₉的烷基

最優選如下的化合物：

1.E-3，4，5-三甲氧基-4′-乙酰胺基-1，2-二苯乙烯(A)

2.E-3，4，5-三甲氧基-4′-丙酰胺基-1，2-二苯乙烯(B)

3.E-3，4-二甲氧基-4′-壬酰胺基-1，2-二苯乙烯(C)

4.E-3，4，5-三甲氧基-4′-壬酰胺基-1，2-二苯乙烯(D)