[發(fā)明專利]巴替非班及其類似物的合成與制備工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610083865.4
• 申請日: 2006-06-06
• 公開（公告）號: CN101085809A
• 公開（公告）日: 2007-12-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 譚松暖;楊玉川;李瑩雪
• 申請（專利權(quán)）人: 百奧泰生物科技（廣州）有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P9/10
• 代理公司: 北京萬科園知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 張亞軍;王建國

1.一種化學(xué)合成如下式所示的化合物的液相合成方法，

其中，R為或者CH₂-NH₂，

其包括以下步驟：

(a)液相合成帶有側(cè)鏈保護基的線性肽Mpr-X-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-NH₂，其中X為Arg，Lys或Har；所述液相合成過程包括：在存在偶聯(lián)劑的條件下，將α氨基受保護的氨基酸與α氨基不受保護的氨基酸或與N末端氨基不受保護的片段肽偶聯(lián)，然后脫掉偶聯(lián)生成的肽的N末端氨基的保護基，

(b)將步驟(a)所得的帶有側(cè)鏈保護基的線性肽脫去側(cè)鏈保護基；

(c)環(huán)化步驟(b)所得的脫去側(cè)鏈保護基的線性肽用I₂和H₂O在0-30℃進行環(huán)化反應(yīng)10-40分鐘。

2.按照權(quán)利要求1中所用的合成方法，其中步驟(a)的偶聯(lián)劑選自以下各組之一：

①NMM和i-C₄H₉OCOCl；

②HOBt、DCC和DIPCDI；

③HOBt、HOBt和DIPCDI；

④HOBt、EtPr₂N和HBTU；或

⑤Bop試劑、HOBt和NMM。

3.按照權(quán)利要求1中所用的合成方法，其中步驟(a)脫掉所述N末端氨基的保護基團的試劑選自以下組之一：

①含1-6mol/L的HCl的乙酸乙酯溶液，或含1-6mol/L的HCl的冰醋酸溶液；

②含1-20％的TFA的DCM溶液，或含1-20％的TFA的冰醋酸溶液；或

③含1-20％的六氫吡啶的乙腈溶液，或含1-20％的六氫吡啶的DMF溶液。

4.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟(b)的脫去側(cè)鏈保護基的過程包括選自以下組之一或其組合所述的過程：

①用鈀炭和甲酸銨、或者用鈀炭和氫氣脫除Asp(OBzl)、Lys(2-Cl-Z)和/或Arg(NO₂)的側(cè)鏈保護基；

②Cys(Acm)在氧化成二硫鍵的同時脫除側(cè)鏈保護基；或

③用(CH₃)₂S、C₆H₅OCH₃、CF₃COOH和CF₃SO₃H脫除Arg(Tos)、Har(Tos)、Mpr(Trt)、Asp(OcHex)和/或Cys(Trt)的側(cè)鏈保護基，其中(CH₃)₂S∶C₆H₅OCH₃∶CF₃COOH∶CF₃SO₃H的摩爾比為1∶1∶4∶1。

5.一種化學(xué)合成如下式所示的化合物的Fmoc固相合成方法，

其中，R為或者CH₂-NH₂，

其包括以下步驟：

(a)用Fmoc-Rink?Amide?AM樹脂固相合成連接在樹脂上的帶有側(cè)鏈保護基的線性肽Mpr-X-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys，其中X為Arg，Lys或Har；其中固相合成過程包括：將Fmoc-RinkAmide?AM樹脂脫掉Fmoc基團后得到H₂N-Rink?Amide?AM樹脂；然后在H₂N-Rink?Amide?AM樹脂上依次偶聯(lián)Fmoc基團保護的氨基酸并脫掉Fmoc基團；

(b)將步驟(a)所得的帶有側(cè)鏈保護基的線性肽脫去側(cè)鏈保護基并從樹脂上切下，得到線性肽Mpr-X-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-NH₂，其中X為Arg，Lys或Har；

(c)環(huán)化步驟(b)所得的脫去側(cè)鏈保護基的線性肽用I₂和H₂O在0-30℃進行環(huán)化反應(yīng)10-40分鐘。