[發明專利]水難溶性喹諾酮類化合物的注射劑及制備方法

無效

• 申請號: 200610083732.7
• 申請日: 2006-06-02
• 公開（公告）號: CN101081211A
• 公開（公告）日: 2007-12-05
• 發明（設計）人: 高楊
• 申請（專利權）人: 北京萬鵬朗格醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K45/00;A61K9/19;A61K47/40;A61K31/497;A61K31/4375;A61P31/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 唐偉杰

發明領域

本發明涉及水難溶性喹諾酮化合物如甲苯磺酸妥舒沙星(化學名：7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-羧酸對甲苯磺酸單水化物鹽)和普盧利沙星(化學名：(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪荃]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸)的注射用制劑。

背景技術

甲苯磺酸妥舒沙星和普盧利沙星作為喹諾酮類化合物均表現為水難溶性，即在水中的溶解度達不到非腸道給藥如注射劑的臨床用藥濃度。

發明目的

本發明目的是開發甲苯磺酸妥舒沙星和普盧利沙星的注射用制劑。本發明人經研究發現采用環糊精的包和方法能解決甲苯磺酸妥舒沙星和普盧利沙星的溶解度低問題。通過實驗證明：環糊精系列化合物中以羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)提高水難溶性喹諾酮類化合物的水中溶解度效果最佳。基于以上發現本發明現已完成。

本發明第一方面涉及一種注射用制劑，其包括甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星，羥丙基β-環糊精及藥用載體或賦形劑，其中甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星與羥丙基β-環精精以包合物形式存在，且二者之間比例1∶1-5(重量比)。

根據本發明，其中注射用制劑指注射用水針及凍干粉針。

根據本發明，本發明中藥用輔料或賦形劑舉例講：如骨架支持劑、抗氧化劑。骨架支持劑選自甘露醇、維生素C、尿素、葡萄糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯酮或甘氨酸中的一種，或它們的混合物。抗氧化劑選自維生素C、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中的一種，或它們的混合物。

根據本發明，本發明的甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星與HP-β-CD的包合物可如下制備：將甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星與部分HP-β-CD混合，加水充分混合攪拌；取適量被包和物置另一容器中加適量合適溶劑攪拌溶解。在電磁攪拌器上邊攪拌邊將被包和物溶液緩慢滴加入到另一部分HP-β-CD水溶液中，制備成甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星∶HP-β-CD＝1∶1～5澄清溶液。

進一步講，使用上述方法得到甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星與HP-β-CD包合物可制備甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星注射液或注射用甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星。

制備本發明注射液可將甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星與HP-β-CD的包合物溶液在無菌條件下配成250ml輸液(劑量可以是50mg、75mg、100mg、132mg、150mg)；制備無菌粉針注射劑舉例講可是任何一種藥劑學上所說的噴霧或熱風干燥粉針注射劑。對溶液進行冷凍干燥的冷凍干燥粉針注射劑(劑量同上)。在粉針劑中，對粉末進行X-粉末衍射時，應失去甲苯磺酸妥舒沙星或普盧利沙星晶體衍射峰。

具體實施方案

下面的實施例用于進一步說明本發明，但其不意味著對本發明的任何限制。

實施例1普盧利沙星注射劑及其制備

成份????????????用量/1000瓶(支)

普盧利沙星??????132g

HP-β-環糊精????396g

碳酸氫鈉????????7.5g

EDTA-CaNa???????10g

注射用水加至????3000ml

共制成??????????1000支

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????????????????130mg/3ml/支

按上述量加入普盧利沙星和HP-β環糊精各132.0克和264克，加注射用水1500毫升，充分混合攪拌30分鐘，另取HP-β環糊精132克加注射用水1500毫升溶解，在攪拌條件下將上述普利沙星與HP-β環糊精包和物緩慢加入，制備成普利沙星∶HP-β-CD＝1∶3澄清溶液。

加入EDTA鈣鈉10.0克，碳酸氫鈉7.5克，調節PH至6.0。

加入0.2％(w/v)活性炭，25℃下吸附30分鐘，脫炭過濾；所得粗濾液繼續用0.22μm微孔濾膜過濾，對所得澄明濾液進行半成品檢驗。

將檢驗合格的半成品藥液進行灌裝。使用10ml西林瓶，每支灌裝量在3.0ml左右進行調節。

壓塞、軋蓋。成品檢驗合格后進行保存。

實施例2普盧利沙星凍干粉針劑及其制備

成份?????????????用量/1000瓶(支)