[發明專利]Tagalsin C及其同系物在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 200610081051.7
• 申請日: 2006-05-23
• 公開（公告）號: CN101077345A
• 公開（公告）日: 2007-11-28
• 發明（設計）人: 林文翰;陳英玉;顧佳;馬大龍;張婷
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K31/336
• 分類號: A61K31/336;A61K31/122;C07C13/60;C07D203/26;A61P35/00
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司
• 代理人: 王鳳華

技術領域

本發明屬于藥物領域，特別涉及一種海洋生物代謝產物Tagalsin?C及其同系物Tagalsins?A，B，D，E，F，G在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

目前臨床癌癥的主要治療方法是化學藥物治療，即大劑量DNA損傷劑的應用。這種方法副作用很大，因為化療劑在殺傷癌癥細胞的同時也大量破壞正常細胞。不僅如此，腫瘤細胞在治療過程中會產生抗藥性，導致癌癥的復發。因此，尋找能選擇性殺傷癌癥細胞，特別是尋找那些能選擇性殺傷耐常規化療藥物的腫瘤細胞的藥物已經成為藥物研發的熱點。

癌癥抗藥性的原因較多。最新的研究表明，癌癥的抗藥性與癌癥細胞的凋亡異常有關，其中Bcl-2家族蛋白在細胞凋亡的精細調控中起著非常重要的作用。該家族蛋白包含兩類功能相反的蛋白：一類是抗凋亡蛋白，包括Bcl-2和Bcl-xL等十余個成員；另一類是促凋亡蛋白，包括Bax、Bak、Bid和Bad等十余個成員。抗凋亡蛋白如Bcl-2和Bcl-xL通過其BH₃結構域能與一定數目的促凋亡蛋白如Bak、Bid、Bad、Bax?形成異二聚體，它們的相互作用調節著細胞的凋亡或生存。臨床研究發現，細胞內Bcl-2/Bcl-xL蛋白表達異常與多種癌癥的發生有關，許多腫瘤細胞高表達Bcl-2/Bcl-xL蛋白，另外，細胞內Bcl-2/Bcl-xL表達的增多也與癌細胞抵抗廣譜化療藥物以及放療相關。因此，Bcl-2/Bcl-xL已經是目前國際上開發抗癌藥物的一個新的藥物靶點，其研發工作集中在如何抑制Bcl-2/Bcl-xL活性或降低其表達水平，來誘導癌癥細胞的凋亡，從而達到治療的目的。

發明內容

本發明的目的在于提供天然海洋生物代謝產物Tagalsin?C及其同系物TagalsinsA，B，D，E，F，G在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明的目的是通過如下的技術方案實現的：

本發明中所述的天然海洋生物代謝產物Tagalsin?C及其同系物TagalsinsA，B，D，E，F，G，如在文獻1：Yan?Zhang，Zhiwei?Deng，Tianxiang?Gao，Peter?Proksch，Wenhan?Lin.Tagalsins?A-H，dolabrane-type?diterpenes?from?the?mangrove?plant，Ceriopstagal.Phytochemistry，66(2005)：1465-1471中公開的，是從角果木中提取出來的一系列小分子化合物，它們具有共同的母核結構，如式I所示：

其中，Tagalsins?A～G的分子式分別如A～G所示：

上述天然海洋生物代謝產物Tagalsin?C及其同系物Tagalsins?A，B，D，E，F，G具有膜通透性和廣譜的殺腫瘤活性，可以殺傷人早幼粒急性白血病細胞HL-60、人骨髓瘤細胞IM9、人急性T細胞白血病細胞Jurkat、人巨噬細胞淋巴瘤細胞U937、人肺癌細胞A549、人乳腺癌細胞MCF-7和MDA-MB-231、人肝癌細胞HepG2、人前列腺癌細胞PC-3和人宮頸癌上皮細胞Hela，而對正常細胞人腎胚細胞293和人肝二倍體細胞L02沒有明顯的殺傷能力。Tagalsin?C及其同系物能夠抑制多種腫瘤細胞(諸如早幼粒急性白血病、骨髓瘤、急性T細胞白血病、巨噬細胞淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺和宮頸癌等)的增殖，包括抑制Bcl-2/Bcl-xL高表達細胞的生長，并能誘導這些腫瘤細胞發生凋亡，從而達到腫瘤治療的目的，可應用于制備治療腫瘤的藥物。此外，Tagalsin?C及其同系物還特別適用于耐常規化療藥物的癌癥病人和癌癥，可用于制備治療臨床Bcl-2高表達、耐常規化療的藥物或制備治療復發癌癥的藥物。

本發明的優點在于：Tagalsin?C及其同系物TagalsinsA，B，D，E，F，G是發明人最先在國際上發現的、能廣譜殺傷腫瘤細胞的天然的小分子化合物，包括人早幼粒急性白血病細胞HL-60，人骨髓瘤細胞IM9，人骨髓瘤細胞IM9/Bcl-2，人急性T細胞白血病細胞Jurkat，人巨噬細胞淋巴瘤細胞U937，人肺癌細胞A549，人乳腺癌細胞MCF-7，人肝癌細胞HepG2，人乳腺癌癥細胞MDA-MB-231，人前列腺癌細胞PC-3，人宮頸癌上皮細胞Hela，而對正常細胞人腎胚細胞293，人肝二倍體細胞L02沒有殺傷能力，并且特別適用于耐常規化療藥物的癌癥病人和癌癥。本發明報導的Tagalsin?C及其同系物TagalsinsA，B，D，E，F，G在抗腫瘤藥物的開發應用方面具有廣闊的應用前景。