[發(fā)明專利]3,4,5,4’－四甲氧基二苯乙烷－3’－O－磷酸二鈉在抗腫瘤及其轉(zhuǎn)移藥物的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610080066.1
• 申請日: 2006-04-30
• 公開（公告）號: CN101062043A
• 公開（公告）日: 2007-10-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李亦平;李寧;周丹萍;陳立鉆
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江賽爾生物醫(yī)學研究有限公司
• 主分類號: A61K31/661
• 分類號: A61K31/661;C07F9/12;A61P35/00
• 代理公司: 北京律誠同業(yè)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 黃韌敏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及3，4，5，4’-四甲氧基二苯乙烷-3’O-磷酸二鈉鹽的用途。

背景技術(shù)

癌癥是一種嚴重危害人類健康的疾病。在全球，癌癥每年大約奪去600萬人的生命，并有1000萬人處于死亡的邊緣。世界衛(wèi)生組織預(yù)測：21世紀癌癥將成為人類的“第一殺手”。根據(jù)全國性死因回顧調(diào)查表明，20年來中國的癌癥發(fā)病和死亡率逐年上升，每5個因病死亡的人中，就有1個是死于癌癥，每200個家庭中，有1個家庭因有癌癥病人而遭受磨難。

在過去的幾十年中出現(xiàn)了多種癌癥治療方法，主要包括手術(shù)治療、放射治療、化學治療、激素治療、基因治療和免疫治療。其中，手術(shù)治療、放射治療、化學治療已成為主要手段。化學治療指運用化學藥物來治療癌癥。化學藥物治療是腫瘤診療中發(fā)展最快的一個領(lǐng)域，大量的針對不同靶點的新藥開始應(yīng)用于臨床，對藥物作用機制及藥代動力學研究的進展，也使臨床給藥途徑與方式更加適合于殺傷腫瘤細胞、保護正常組織。

目前化學治療的藥物主要有：影響核酸生物合成的藥物(抗代謝物)，如：氟尿嘧啶、6-羥基嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲；直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物如：烷化劑類；抗腫瘤抗生素類如：順鉑及卡鉑；干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成的藥物，如：放線菌素D、阿霉素、其他抑制轉(zhuǎn)錄過程的抗生素；影響蛋白質(zhì)合成的藥物，如：長春堿類、鬼臼毒素類、三尖杉酯堿、L-門冬酰胺酶；激素類，如：腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素、他莫西芬、氨魯米特。目前常用抗癌化療與放療的方法可造成對人體不利的嚴重毒副反應(yīng)。

許多天然藥物的干擾微管蛋白聚合或解聚特性，被認為是具有抗腫瘤的活性，包括長春新堿，紫杉烷和大環(huán)內(nèi)酯類抗腫瘤藥。微管在細胞分裂中具有重要作用，開發(fā)微管蛋白結(jié)合因子是基于他們具有干擾細胞增殖的能力。微管蛋?白的解聚因子，如秋水仙素和長春新堿，具有抗有絲分裂的作用，導(dǎo)致腫瘤血管閉合。但是這個使腫瘤血管閉合的作用只能在藥量接近MTD(最高耐受劑量)時產(chǎn)生。最新被發(fā)現(xiàn)的血管生成抑制因子Endostatin，對新生血管生成有抑制作用，而對已形成的血管并沒有明顯作用，對腫瘤血管也沒有明顯的靶向作用。

近幾年發(fā)現(xiàn)的一類新型的微管蛋白解聚因子能解決這個問題，它能在低于MTD的劑量下就能使血管閉合(Expert?Opin?Investig?Drugs.2004Sep；13(9)1171-82)。Loc?Vincent等人在2005年提到了一類具有類似屬性的新型微管蛋白解聚因子，作為血管靶點因子(VTAs)能破壞微管蛋白骨架，文獻數(shù)據(jù)顯示血管靶點因子能選擇性誘導(dǎo)腫瘤血管的衰退，部分通過VE-cadherin信號通道。這類微管蛋白解聚因子選擇性的破壞腫瘤血管，并阻止新生腫瘤血管形成，而且對正常血管系統(tǒng)沒有影響。同時它能抑制微管蛋白的聚合、選擇性的導(dǎo)致腫瘤血管功能紊亂和結(jié)構(gòu)的破壞、誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞調(diào)亡，使得腫瘤細胞失去營養(yǎng)和氧氣的支持，而發(fā)揮其殺傷腫瘤細胞或抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。

Gillian?M.Tozer等人于2005年曾在具影響力的雜志Nature?Rev?Cancer中報道，指出該類化合物不但影響血管內(nèi)皮細胞的增殖，也影響內(nèi)皮細胞的遷移，快速改變血管內(nèi)皮細胞形態(tài)，引起內(nèi)皮細胞凋亡，打斷血管中內(nèi)皮細胞的連接，從而迅速導(dǎo)致腫瘤血管功能紊亂和結(jié)構(gòu)的破壞。由于一般正常血管都是通過平滑肌細胞支撐的，這一類化合物只作用于沒有平滑肌細胞支持的血管，對平滑肌支持的血管沒有影響，從而迅速并有選擇性的導(dǎo)致腫瘤血管功能紊亂和結(jié)構(gòu)的破壞，進而能選擇性的作用于腫瘤細胞，對正常細胞的毒性大大降低(NatRev?Cancer.2005Jun；5(6)423-35、J.Clin.Invest.，November1，2005；115(11)：2992-3006)。這類藥物目前被認為是抗腫瘤最有前景的藥物之一。

目前國外同時在開展研究的該類藥物只有CombretastatinA-4進入臨床研究，由于通過雙鍵連接，在Combretastatin中芪類單元的最有效破壞腫瘤血管是順式構(gòu)型，而反式構(gòu)型的芪類化合物對腫瘤沒有抑制作用。由于存在順反異構(gòu)，極易發(fā)生異構(gòu)化等反應(yīng)，反式結(jié)構(gòu)不但沒有藥效，同時也會帶來一定的毒副作用(CombretastatinA-4LD50為500mg/kg)，使得CombretastatinA-4在保存和實際應(yīng)用中帶來了很大的困難。

本發(fā)明中3，4，5，4’-四甲氧基二苯乙烷-3’-O-磷酸二鈉鹽(AP)為合成的化合物，其結(jié)構(gòu)式如式(I)：