[發明專利]治療膝關節前交叉韌帶損傷的組合物

無效

• 申請號: 200610054575.7
• 申請日: 2006-11-07
• 公開（公告）號: CN101147802A
• 公開（公告）日: 2008-03-26
• 發明（設計）人: 宋國立;楊力;蔣稼歡;楊榮;李苑
• 申請（專利權）人: 重慶大學
• 主分類號: A61K38/55
• 分類號: A61K38/55;A61K38/18;A61K38/30;A61P19/02;A61P19/04;A61K31/19;A61K31/122;A61K31/65
• 代理公司: 重慶市恒信知識產權代理有限公司
• 代理人: 劉小紅

技術領域

本發明涉及一種治療軟組織損傷的藥物組合物，尤其涉及膝關節前交叉韌帶損傷的治療藥物組合物，該組合物含有生長因子，基質金屬蛋白酶抑制劑，和抗炎癥因子。

技術背景

由于人在運動中頻繁發生前交叉韌帶與內側副韌帶的損傷，對關節功能造成很大影響。近三十多年來，研究人員與醫生在膝關節韌帶修復方面作了大量的研究工作，至上世紀末已廣泛觀察到的、最重要的臨床現象是，前交叉韌帶與內側副韌帶具有不同的愈合能力；韌帶受力損傷后，同為由大多數成纖維細胞與纖維構成的內側副韌帶具有功能自我愈合性反應，而前交叉韌帶在創傷后卻不能發生功能性的修復。

膝關節前交叉韌帶對膝關節起著重要的穩定和限制作用。它的修復重建一直是骨科和運動創傷領域內重要的研究課題。一根部分撕裂的ACL反復受損最終將導致ACL來源的嚴重關節疾病。雖然人們已經充分認識到這種事實，但是對于損傷ACL乃至其它較為復雜的組織的修復再生而言，至今尚無良策。

目前國內外對前交叉韌帶的修復主要采用手術重建，前交叉韌帶重建手術最常見是進行生物移植。使用的移植物分為三種：自體移植物、同種異體移植物和人工韌帶。自體移植物應用最廣，并取得了良好的臨床效果，但也有其缺點，如常用的骨-髕腱-骨供體部位會出現膝前疼痛、髕腱攣縮、髕腱炎等并發癥。同種異體移植物也存在疾病傳播、免疫排斥等問題。而且兩者需要康復時間長，對患者影響較大，尤其對運動員來說，還可因為移植物強度下降、被拉長而影響術后效果。人工韌帶會隨時間延長而失敗，其并發癥也較高。

經檢索，對與“前交叉韌帶”相關的170項文獻進行分析，其中95％以上的技術與前交叉韌帶重建手術相關，包括重建用器械，選用替代物，而與基質金屬蛋白酶交叉的專利為0，也未見又以抑制基質金屬蛋白酶來實現治愈前交叉韌帶的任何專利申請與授權及相關文獻的報道。

發明內容

針對現有技術存在上述的對前交叉韌帶損傷修復技術的不足，本發明的目的是而提供一種用于治療受損前交叉韌帶的組合物。

目前，前交叉韌帶的損傷與修復過程需要經歷兩個過程，即傷損組織的去除，新組織的生長；這兩個過程必牽連到一群酶：既需要“消化”組織的酶，又需要“再生”組織的酶。胞外基質按照時序的崩解與淀積必須要得到適當的平衡，即由這些酶的合理參與，才能實現有效的愈合與組織再生。但是，組織受損時，炎因子與生長因子，發炎因子可以激活或調控許多酶的生成和釋放(但未必有助于組織修復)；生長因子則可以促使組織加快修復。不過，生長因子也是“雙刃劍”，既可激活“再生”組織的酶，也可激激“消化”組織的酶。因此，如果能有調控因子來實現抑制“消化”酶的過度激活，同時又不讓生長因子失活“再生”酶，那么將有效地促進各種組織(尤其如ACL類組織)的自愈合進程。

本發明屬于一種治療受損前交叉韌帶的組合物。其主要作用原理是防止受損的前交叉韌帶與其周圍組織釋放大量MMP-2與其它基質金屬蛋白酶(MMPs)，同時也要防止釋放在膝關節腔中的MMPs破壞已經損傷的ACL。

本發明組合物是一種基于前交叉韌帶組織消化與生長之間競爭的平衡策略，用以實現這種平衡策略的一個具體“載體”，它包括基質金屬蛋白酶抑制因子或/和生長因子。

本發明的上述組合物和炎癥阻斷劑。

本發明所述的基質金屬蛋白酶抑制因子主要起抑制基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)及其他其它基質金屬蛋白酶(MMPs)的作用。這類基質金屬蛋白酶抑制因子可以是維甲酸、四環素、AP-1的抑制劑姜黃素、NF-κB抑制劑(BAY11-7082)、特異性c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制劑SP600125、Gi蛋白通道抑制劑百日咳毒素(PT)、P38信號通道抑制劑SB203580、ERK激酶1(MEK)特異性抑制劑PD98059等中的其中一種或者幾種組合。

本發明所述的生長因子可以是轉化生長因子(TGF)、表皮生長因子(EGFs)、血小板衍生的生長因子(PDGF)、成纖維細胞生長因子(aFGF，bFGF)、胰島素樣生長因子(IGF-1，IGF-2)、腫瘤壞死因子一β(TNF-β)其中的一種或幾種組合。

本發明所述的炎癥阻斷劑用來終止膝關節液中MMP活性，可以是英夫利昔單抗(cA2)、依那西普、阿達木單抗等其中一種或者幾種組合。