[發(fā)明專利]治療膝關(guān)節(jié)前交叉韌帶損傷的組合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200610054575.7
• 申請(qǐng)日: 2006-11-07
• 公開（公告）號(hào): CN101147802A
• 公開（公告）日: 2008-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宋國(guó)立;楊力;蔣稼歡;楊榮;李苑
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K38/55
• 分類號(hào): A61K38/55;A61K38/18;A61K38/30;A61P19/02;A61P19/04;A61K31/19;A61K31/122;A61K31/65
• 代理公司: 重慶市恒信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 劉小紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種治療軟組織損傷的藥物組合物，尤其涉及膝關(guān)節(jié)前交叉韌帶損傷的治療藥物組合物，該組合物含有生長(zhǎng)因子，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，和抗炎癥因子。

技術(shù)背景

由于人在運(yùn)動(dòng)中頻繁發(fā)生前交叉韌帶與內(nèi)側(cè)副韌帶的損傷，對(duì)關(guān)節(jié)功能造成很大影響。近三十多年來(lái)，研究人員與醫(yī)生在膝關(guān)節(jié)韌帶修復(fù)方面作了大量的研究工作，至上世紀(jì)末已廣泛觀察到的、最重要的臨床現(xiàn)象是，前交叉韌帶與內(nèi)側(cè)副韌帶具有不同的愈合能力；韌帶受力損傷后，同為由大多數(shù)成纖維細(xì)胞與纖維構(gòu)成的內(nèi)側(cè)副韌帶具有功能自我愈合性反應(yīng)，而前交叉韌帶在創(chuàng)傷后卻不能發(fā)生功能性的修復(fù)。

膝關(guān)節(jié)前交叉韌帶對(duì)膝關(guān)節(jié)起著重要的穩(wěn)定和限制作用。它的修復(fù)重建一直是骨科和運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷領(lǐng)域內(nèi)重要的研究課題。一根部分撕裂的ACL反復(fù)受損最終將導(dǎo)致ACL來(lái)源的嚴(yán)重關(guān)節(jié)疾病。雖然人們已經(jīng)充分認(rèn)識(shí)到這種事實(shí)，但是對(duì)于損傷ACL乃至其它較為復(fù)雜的組織的修復(fù)再生而言，至今尚無(wú)良策。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)前交叉韌帶的修復(fù)主要采用手術(shù)重建，前交叉韌帶重建手術(shù)最常見是進(jìn)行生物移植。使用的移植物分為三種：自體移植物、同種異體移植物和人工韌帶。自體移植物應(yīng)用最廣，并取得了良好的臨床效果，但也有其缺點(diǎn)，如常用的骨-髕腱-骨供體部位會(huì)出現(xiàn)膝前疼痛、髕腱攣縮、髕腱炎等并發(fā)癥。同種異體移植物也存在疾病傳播、免疫排斥等問(wèn)題。而且兩者需要康復(fù)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)患者影響較大，尤其對(duì)運(yùn)動(dòng)員來(lái)說(shuō)，還可因?yàn)橐浦参飶?qiáng)度下降、被拉長(zhǎng)而影響術(shù)后效果。人工韌帶會(huì)隨時(shí)間延長(zhǎng)而失敗，其并發(fā)癥也較高。

經(jīng)檢索，對(duì)與“前交叉韌帶”相關(guān)的170項(xiàng)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，其中95％以上的技術(shù)與前交叉韌帶重建手術(shù)相關(guān)，包括重建用器械，選用替代物，而與基質(zhì)金屬蛋白酶交叉的專利為0，也未見又以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶來(lái)實(shí)現(xiàn)治愈前交叉韌帶的任何專利申請(qǐng)與授權(quán)及相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在上述的對(duì)前交叉韌帶損傷修復(fù)技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是而提供一種用于治療受損前交叉韌帶的組合物。

目前，前交叉韌帶的損傷與修復(fù)過(guò)程需要經(jīng)歷兩個(gè)過(guò)程，即傷損組織的去除，新組織的生長(zhǎng)；這兩個(gè)過(guò)程必牽連到一群酶：既需要“消化”組織的酶，又需要“再生”組織的酶。胞外基質(zhì)按照時(shí)序的崩解與淀積必須要得到適當(dāng)?shù)钠胶猓从蛇@些酶的合理參與，才能實(shí)現(xiàn)有效的愈合與組織再生。但是，組織受損時(shí)，炎因子與生長(zhǎng)因子，發(fā)炎因子可以激活或調(diào)控許多酶的生成和釋放(但未必有助于組織修復(fù))；生長(zhǎng)因子則可以促使組織加快修復(fù)。不過(guò)，生長(zhǎng)因子也是“雙刃劍”，既可激活“再生”組織的酶，也可激激“消化”組織的酶。因此，如果能有調(diào)控因子來(lái)實(shí)現(xiàn)抑制“消化”酶的過(guò)度激活，同時(shí)又不讓生長(zhǎng)因子失活“再生”酶，那么將有效地促進(jìn)各種組織(尤其如ACL類組織)的自愈合進(jìn)程。

本發(fā)明屬于一種治療受損前交叉韌帶的組合物。其主要作用原理是防止受損的前交叉韌帶與其周圍組織釋放大量MMP-2與其它基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，同時(shí)也要防止釋放在膝關(guān)節(jié)腔中的MMPs破壞已經(jīng)損傷的ACL。

本發(fā)明組合物是一種基于前交叉韌帶組織消化與生長(zhǎng)之間競(jìng)爭(zhēng)的平衡策略，用以實(shí)現(xiàn)這種平衡策略的一個(gè)具體“載體”，它包括基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子或/和生長(zhǎng)因子。

本發(fā)明的上述組合物和炎癥阻斷劑。

本發(fā)明所述的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子主要起抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)及其他其它基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的作用。這類基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子可以是維甲酸、四環(huán)素、AP-1的抑制劑姜黃素、NF-κB抑制劑(BAY11-7082)、特異性c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制劑SP600125、Gi蛋白通道抑制劑百日咳毒素(PT)、P38信號(hào)通道抑制劑SB203580、ERK激酶1(MEK)特異性抑制劑PD98059等中的其中一種或者幾種組合。

本發(fā)明所述的生長(zhǎng)因子可以是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGFs)、血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF，bFGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1，IGF-2)、腫瘤壞死因子一β(TNF-β)其中的一種或幾種組合。

本發(fā)明所述的炎癥阻斷劑用來(lái)終止膝關(guān)節(jié)液中MMP活性，可以是英夫利昔單抗(cA2)、依那西普、阿達(dá)木單抗等其中一種或者幾種組合。