[發明專利]5－甲基四氫葉酸的拆分及其成鹽方法

無效

• 申請號: 200610041541.4
• 申請日: 2006-09-13
• 公開（公告）號: CN101143863A
• 公開（公告）日: 2008-03-19
• 發明（設計）人: 陳新;朱光旭;陳偉
• 申請（專利權）人: 南京萊因醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04;C07B57/00
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• 代理人: 暫無信息

發明領域

本發明涉及有機化學領域，具體而言涉及到有機藥物(6S)-5-甲基四氫葉酸從(6R，S)-5-甲基四氫葉酸的拆分及成鹽的方法。

背景技術

(6S)-5-甲基四氫葉酸的化學名稱為N-(5-甲基)-6(S)-5，6，7，8，-四氫蝶酰基-L-谷氨酸，簡稱(6S)-5-MTHF，結構式如下：

(6S)-5-甲基四氫葉酸是組織和血液葉酸的主要形式。參與體內多種重要的生化反應(如嘌呤和胸腺嘧啶的生物合成等)。天然存在的5-MTHF僅為S型，而合成的R型在生物化學上無活性的，通過腎臟排出體外。(6S)-5-MTHF在人體內不需要經過繁瑣的酶促代謝步驟，可以直接被利用。(張越等，精細和化學品，13，(22)，13，2005)。

較先，(6S)-5-MTHF作為藥物具有兩個方面的重要作用：在腫瘤學治療上，聯合用甲氨蝶呤(Methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)治療腫瘤；治療由葉酸引起的貧血。最近的研究表明：(6S)-5-MTHF是葉酸類藥物中唯一可以透過血腦屏障，具有防治阿爾茨海默(老年癡呆癥)的作用的藥物。合成的(6S)-5-MTHF是主要藥物活性成份和食品添加劑，有預防胎兒神經管缺陷，動脈硬化，治療巨幼細胞貧血等作用。

一般而言，要從人體或動物組織和血液中提取，分離和純化(6S)-5-MTHF是有難度的，且成本昂貴。而應用合成方法是由葉酸進行氫化和甲基化反應而制備得到(6R，S)外消旋體(Federico.G?etal，GB1572138，1977；U.S5,124,452，1978)。曾經有人認為用化學方法拆分成相應的對映體6R-酸或6S-酸是不可能的。(Clinical?Science?andMolecular?Medicine45,625-631，1973)

而Klaus.S等提出了以有機堿N-乙基-2-氨甲基吡咯烷或它的對映體為拆分劑為特征的從外消旋體(6R，S)-5-甲基四氫葉酸制備(6S)-5-甲基四氫葉酸的方法(U.S5,457,202,1992)，為拆分(6R，S)-5-MTHF開創了先例，但由于N-乙基-2-氨甲基吡咯尤其是(+)或(-)的對映體市場價格較貴，限制了它的應用；有的文獻在生成鈣鹽時用的是氯化鈣(Fedrico?G，etal，U.S5,124,452，1992)，最終在產品(6S)-5-MTHF-Ca中易殘留大量的氯離子而造成不符合藥品或食品添加劑的氯離子限量檢查。

發明內容

為了避免現有拆分(6R，S)-5-MTHF和成鹽的工藝過程中存在的缺陷和不足之處，本發明提出了以市場易得的有機堿α-苯乙胺和它的對映體為拆分劑為特征的從外消旋體(6R，S)-5-甲基四氫葉酸拆分制備(6S)-5-甲基四氫葉酸的方法，進而以堿土金屬氫氧化物或氧化物，例如氫氧化鈣或氫氧化鎂或氧化鋅制成(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽或鎂鹽或鋅鹽。

針對上述現有文獻(6S)-5-MTHF和其鹽制備方法的缺陷和不足之處，我們發現了一個能拆分(6R，S)-5-MTHF的有機堿及其光學對映體，進而發現用堿土金屬的氫氧化物或氧化物例如氫氧化鈣或氫氧化鎂或氧化鋅成鹽的制備(6S)-5-MTHF鹽的方法。

鑒于(6S)-5-MTHF-Ca在水中不易結晶沉淀，本發明進一步用95％乙醇，也可以用無水乙醇使之沉淀結晶，優選95％乙醇。

本發明涉及制備(6S)-5-甲基四氫葉酸的工藝過程，通過應用有機堿從外消旋體中拆分得到產物，其中有機堿是α-苯乙胺或(+)或(-)的對映體；將α-苯乙胺溶于水，加熱至20-80℃，攪拌下，少量多次加入(6R，S)-5-MTHF水懸浮液，攪拌逐步使之溶解完全成鹽，將鹽冷卻至20℃，將6S-酸生成的鹽結晶過濾而分離出來；再將6S-酸生成的鹽懸浮于水中，加入氫氧化鈉溶液，使之成鈉鹽溶解；在20-60℃下，再加入氫氧化鈣，少量多次攪拌加完，直至溶解為止；然后加入95％乙醇，使產生沉淀，即制備得(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽。

上述已經提到的α-苯乙胺可以是外消旋體，也可以是單一光學異構體，而(-)-α-苯乙胺為首選。

外消旋體(6R，S)-5-MTHF是由江蘇省蘇州市蘇瑞醫藥化工有限公司提供亞葉酸鈣(Calcium?Falinate)經中和還原而制備；α-苯乙胺及對映體是由江蘇省常州科潤達化工有限公司提供。