[發明專利]可提供活性甲基或參與甲基轉移的化合物作為制備治療病毒性疾病的藥的應用

有效

• 申請號: 200610036845.1
• 申請日: 2006-08-01
• 公開（公告）號: CN101116670A
• 公開（公告）日: 2008-02-06
• 發明（設計）人: 鄒清雁;張曉元;李遠友;李公信;王尚武;丁先風
• 申請（專利權）人: 廣州和竺生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/714
• 分類號: A61K31/714;A61K9/20;A61K9/08;A61K9/19;A61K9/48;A61P31/12;A61P11/00;A61K31/7052;A61K31/4415;A61K31/525
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司
• 代理人: 申元林

技術領域

本發明涉及一類可提供活性甲基或參與甲基轉移的化合物的新用途，尤其是涉及此類化合物作為制備治療病毒性疾病的藥的應用。

背景技術

病毒感染引起的多種疾病，嚴重危害人類的健康和生命。迄今，全世界已發現使人類致病的病毒1200多種，數萬種病毒亞型和變異株。自二十世紀80年代以來，新發現的流行性傳染病有三分之二是由病毒感染引起的，其中，發病率高，危害性大的病毒性疾病有A、B、C、D、E和G種肝炎病毒所致的急、慢性肝炎；8種人皰疹病毒引起的視網膜炎、角膜炎、間質性肺炎、腦炎、生殖器皰疹、帶狀皰疹和口唇部皰疹等；呼吸道病毒感染引發的支氣管炎、肺炎、麻疹、腮腺炎和脊髓灰質炎等；腸道病毒所致的急性腸胃炎、旅行者和嬰幼兒腹瀉等；甲、乙型流感病毒常導致季節性全球或局部地區大流行；由多種病毒引起的腎綜合征出血熱、拉薩熱、埃博拉出血熱和登革熱等死亡率很高。

我國是病毒性肝炎高發區，約有1.2億人攜帶乙型肝炎病毒。丙型肝炎也是一種常見的病毒性肝炎，在世界范圍內廣泛流行，是歐、美、日本等國家導致肝硬化和肝癌的最主要的病因，也是我國輸血后肝炎的主要病因。我國人群中抗-HCV陽性率約為1％～3％，因此估計我國的抗-HCV陽性人群約有3千萬。2002年末，SARS病毒開始蔓延。臨床上急需有效的，特異性治療策略和治療新藥。

拉米夫定和干擾素是目前應用最多的抗病毒藥物，主要用于乙肝和丙肝的治療。干擾素或拉米夫定與其他藥物(包括中草藥)聯合治療慢性乙型肝炎的療效尚需進一步證實。

薈萃分析表明，HBeAg陽性患者經普通干擾素α(普通IFNα)治療4～6個月后，治療組和未治療組HBV?DNA轉明率(雜交法)分別為37％和17％，HBeAg轉陰率分別為33％和12％，HBsAg轉陰率分別為7.8％和1.8％。

國內外隨機對照臨床試驗表明，每日口服100mg拉米夫定(lamivudine)可明顯抑制HBV?DNA水平，HBeAg血清學轉換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4和5年后HBeAg血清轉換率分別為16％、17％、23％、28％和35％。阿德福韋酯是5’-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環類似物。隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗表明，在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV?DNA復制，應用1、2、3年時的HBVDNA轉陰率(<1000拷貝/ml)分別為28％、45％和56％，HBeAg血清學轉換率分別為12％、29％和43％。尚有一半以上的HBeAg陽性的乙肝患者，現有藥物治療，HBeAg不能轉陰，原因不清。

丙肝感染是慢性肝病的主要致病因素。標準治療為聚乙醇化α-干擾素加利巴韋林，大約只對一半的病人有療效，另一半失敗的原因不清。

因此，尋找對乙型肝炎和丙型肝炎更有效的治療藥物，是目前肝病研究領域的一大難點。對于其他病毒性疾病，也存在類似的問題，需要尋找更好的治療藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供一類可提供活性甲基或參與甲基轉移的化合物的新用途，即此類化合物作為制備治療病毒性疾病的藥的應用，此類化合物可明顯增強機體和細胞綜合抗病毒效果，尤其是明顯增強已知抗病毒化合物對各類病毒的抑制效果。

本發明所述的可提供活性甲基或參與甲基轉移的化合物選自葉酸、維生素B12、維生素B6、維生素B2、膽堿、甜菜堿、絲氨酸和蛋氨酸的一種或一種以上的組合，優選為甜菜堿或者甜菜堿、葉酸、維生素B12三者合用。

本發明所述的抗病毒化合物選自干擾素類化合物、核苷類似物化合物的一種或一種以上的組合。

核苷類似物化合物包括：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿的福韋、安普那韋、阿扎那韋、地拉韋啶、去羥肌苷、依非韋倫、恩曲他濱、恩夫韋地、泛昔洛韋、更昔洛韋、印地那韋、拉米夫定、奈非那韋、奈維拉平、奧司他韋、噴昔洛韋、金剛乙胺、利托那韋、沙奎那韋、司他夫定、泰諾福韋、唯伐西洛韋、扎納米韋、齊多夫定、膦甲酸鈉，等。

所述的病毒性疾病包括各型病毒性肝炎、乙型腦炎、流行性感冒和禽流行性感冒。

本發明還提供了一種用于治療病毒性疾病的組合物。

本發明所述的一種用于治療病毒性疾病的組合物，包括：至少一種可提供活性甲基或參與甲基轉移的化合物；以及至少一種抗病毒化合物。

所述的可提供活性甲基或參與甲基轉移的化合物選自葉酸、維生素B12、維生素B6、維生素B2、膽堿、甜菜堿、絲氨酸和蛋氨酸的一種或一種以上的組合，優選為甜菜堿或者甜菜堿、葉酸、維生素B12三者合用。

所述的抗病毒化合物選自干擾素類化合物、核苷類似物化合物的一種或一種以上的組合