[發(fā)明專利]茚地那韋在制備抗瘧疾藥物中的應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610035793.6
• 申請日: 2006-06-06
• 公開（公告）號: CN101084899A
• 公開（公告）日: 2007-12-12
• 發(fā)明（設計）人: 陳小平;秦莉;彭南政;阮志燕;劉廣杰;陸靖;高寧;張海翔
• 申請（專利權）人: 中國科學院廣州分院
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61P33/06
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利代理有限公司
• 代理人: 劉孟斌

[技術領域]

本發(fā)明涉及一種蛋白酶抑制劑的新用途。具體地講，本發(fā)明涉及茚地那韋(Indinavir)在制備治療瘧疾的藥物或藥物組合物中的應用。

[背景技術]

瘧疾是目前發(fā)展中國家的主要寄生蟲病，造成嚴重危害。但目前瘧原蟲已對絕大多數(shù)傳統(tǒng)抗瘧藥產(chǎn)生了耐藥性，同類藥物的交叉耐藥使這個問題更為嚴重，并成為瘧疾感染后發(fā)病和死亡的主要原因。藥物的選擇壓力和帶蟲人口流動使瘧原蟲對任何一種藥物都可能發(fā)生抗性，直接導致對新的預防和治療瘧疾藥物的需求，因此新型抗瘧藥的研制重新受到關注。

蛋白酶抑制劑是目前用于治療人類免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)中的一類藥物。茚地那韋(Indinavir)是其中一種強效蛋白酶抑制劑，其作為抗成人HIV感染藥物已上市銷售多年。2004和2005年一些學者在體外培養(yǎng)的瘧原蟲中發(fā)現(xiàn)一些蛋白酶抑制劑可以抑制瘧原蟲的生長，并在小鼠瘧疾模型中進行了Saquinavir，Ritonavir和lopinavir的藥物實驗，但結果并不理想。除了Ritonavir和Ritonavir/lopinavir組合用藥有部分降低瘧原蟲感染高峰值的作用外，其它藥物并沒有抑制瘧原蟲的作用。

[發(fā)明內(nèi)容]

本發(fā)明要解決的技術問題是確定茚地那韋(Indinavir)用于制備抗瘧藥的可能性和有效治療劑量。

本發(fā)明采用的技術方案是：以靜脈接種食蟹猴瘧原蟲感染恒河猴，建立猴瘧疾感染模型。當紅細胞感染率達到1％以上時，采用鼻飼Indinavir240mg/kg/d，120mg/kg/d和60mg/kg/d?q8h×7d治療給藥，通過血涂片檢測瘧原蟲紅細胞感染率，與陰性對照組(鼻飼生理鹽水)比較，以治后原蟲密度、原蟲轉(zhuǎn)陰時間、紅細胞計數(shù)和體溫等指標，檢驗Indinavir對猴瘧疾感染的治療作用及其有效的治療劑量。實驗結果顯示Indinavir?240mg/kg/d和120mg/kg/d組均表現(xiàn)出顯著的抑制瘧原蟲生長的作用，而60mg/kg/d組有部分緩解臨床癥狀的作用。

根據(jù)藥理實驗中不同種屬動物的等效劑量折算公式(公斤體重劑量mg/kg)d_人＝d_猴(0.11/0.111)*(4/70)^1/3，茚地那韋(Indinavir)用于人瘧疾治療的有效劑量不低于20mg/kg/d。

本發(fā)明為抗瘧藥的開發(fā)提供了新的靶點和研究方向，并為探討聯(lián)合使用茚地那韋(Indinavir)和其它抗瘧藥奠定了基礎。

[附圖說明]

圖1：本發(fā)明的實驗設計。

圖2：本發(fā)明治療前后瘧原蟲紅細胞感染率結果。

圖3：本發(fā)明治療前后外周血紅細胞計數(shù)結果。

圖4：本發(fā)明治療前后外周血血紅蛋白含量結果。

圖5：本發(fā)明治療前后猴體溫變化。

[具體實施方式]

12只3-5歲恒河猴靜脈接種10⁷個食蟹猴瘧原蟲后，隨機分為4組，即Indinavir(240mg/kg/d?q8h)、Indinavir(120mg/kg/d?q8h)、Indinavir(60mg/kg/d?q8h)和陰性對照組(鼻飼生理鹽水)。瘧原蟲感染率達1％時開始治療，連續(xù)治療7天。每日制備血涂片，計數(shù)紅細胞感染率，連續(xù)3天血檢未發(fā)現(xiàn)瘧原蟲為陰性。與對照組比較，以治后原蟲密度，原蟲轉(zhuǎn)陰時間，紅細胞數(shù)量和體溫改變作出評價。

結果：

1.紅細胞感染率：治療前后瘧原蟲紅細胞感染率結果如圖2所示：

120mg/kg/d和240mg/kg/d組猴子在用藥2天后原蟲感染率明顯下降，在治療5-7天原蟲全部轉(zhuǎn)陰，60mg/kg/d與陰性對照組比較無明顯差別。

2.外周血血常規(guī)：治療前后外周血紅細胞計數(shù)和血紅蛋白含量結果如圖3、圖4所示，indinavir按照120mg/kg/d和240mg/kg/d劑量使用能顯著保護猴子紅細胞遭瘧原蟲破壞，改善貧血狀況，60mg/kg/d組與對照組比較也有緩解貧血癥狀的作用。

3.治療前后猴體溫變化：如圖5，治療前各組猴子體溫無明顯差別，接種瘧原蟲后5-7天猴子體溫開始升高，indinavir?120mg/kg/d和240mg/kg/d組，治療24-48h后，猴子體溫恢復正常；60mg/kg/d組猴子在用藥3-4天后體溫也恢復正常，但最終仍發(fā)熱；而陰性組猴子表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱。

Indinavir的合成工藝流程及制劑