[發(fā)明專利]一種通過PARP1基因檢測肺癌易感性的試劑盒

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610030945.3
• 申請日: 2006-09-08
• 公開（公告）號: CN101139629A
• 公開（公告）日: 2008-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馮哲民;鄒祖燁
• 申請（專利權(quán)）人: 上海主健生物工程有限公司
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種疾病易感性檢測用的試劑盒，尤其是一種檢測肺癌易感性的試劑盒，通過檢測多聚ADP核糖轉(zhuǎn)移酶家族成員1(poly(ADP-ribose)polymerase?family，member?1，PARP1，又簡寫為ADPRT)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)來預(yù)測個(gè)體對肺癌的易感性。

背景技術(shù)

原發(fā)性支氣管肺癌，簡稱肺癌，為當(dāng)前世界各地最常見的惡性腫瘤之一，是一種嚴(yán)重威脅人類健康和生命的疾病。腫瘤細(xì)胞源于支氣管粘膜或腺體，常有區(qū)域性淋巴結(jié)和血行轉(zhuǎn)移，早期常有刺激性咳嗽、痰中帶血等呼吸道癥狀，病情進(jìn)展速度與細(xì)胞的生物特性有關(guān)。

半個(gè)世紀(jì)以來，世界各國肺癌的發(fā)病率和病死率都有明顯增高趨勢。世界衛(wèi)生組織(WHO)2000年報(bào)告：1997年全世界死于惡性腫瘤的共706.5萬人，占死亡人數(shù)的12.6％，其中肺癌占惡性腫瘤死亡的19％，居惡性腫瘤死因的第一位。我國1990～1992年的抽樣調(diào)查顯示，在城市人口的腫瘤死亡中，肺癌由原來的第4位上升為第1位，農(nóng)村上升最快的也是肺癌。云南錫礦的肺癌發(fā)病率在1954～1959年間為28.02/10萬，1960～1969年間為197.87/10萬，1970～1979年間上升到219.10/10萬，這在全世界也是罕見的。英國著名腫瘤學(xué)家R.Peto預(yù)言：如果我國不及時(shí)控制吸煙和空氣污染，到2025年我國每年肺癌將超過100萬，成為世界第一肺癌大國。

病因和發(fā)病機(jī)制迄今尚未明確。一致認(rèn)為肺癌的發(fā)病與下列因素有關(guān)：①吸煙(包括主動(dòng)吸煙和被動(dòng)吸煙)；②職業(yè)致癌因子，已被確認(rèn)的致人類肺癌的職業(yè)因素包括石棉、無機(jī)砷化合物、二氯甲醚、鉻及其化合物、鎳、氡、芥子氣、氯乙烯、煤煙、焦油和石油中的多環(huán)芳烴、煙草的加熱產(chǎn)物等；③空氣污染(包括室內(nèi)小環(huán)境和室外大環(huán)境污染)；④電離輻射；⑤飲食與營養(yǎng)，美國紐約和芝加哥開展的前瞻性人群觀察的結(jié)果說明，食物中天然維生素A類、β胡蘿卜素的攝入量與十幾年后癌癥的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，其中最突出的是肺癌；⑥其他，美國癌癥學(xué)會將結(jié)核列為肺癌的發(fā)病因素之一。有結(jié)核病者患肺癌的危險(xiǎn)性是正常人群的10倍。其主要組織學(xué)類型是腺癌。此外，病毒感染、真菌毒素(黃曲霉)、機(jī)體免疫功能低下、內(nèi)分泌失調(diào)以及家族遺傳等因素，對肺癌的發(fā)生可能也起一定的綜合作用。

近年研究表明，肺癌的發(fā)生與某些癌基因的活化及抑癌基因的失活密切相關(guān)。已經(jīng)證明的幾個(gè)癌基因家族包括引起突變的ras族、放大基因的myc族、C-erB2、機(jī)制不明的bcl-2、Kit及由野生型變異的抗癌基因p53、p16和RB等。大量研究表明C-myc、L-myc、N-myc和RAF在小細(xì)胞肺癌中均有過度表達(dá)。非小細(xì)胞肺癌中則常可見ras族基因的過度表達(dá)。這些深入的研究將為基因預(yù)防和治療肺癌提供理論基礎(chǔ)。

PARP1基因位于第1號染色體1q41-q42位置，全長47.3kb，mRNA全長3861bp，共有23個(gè)外顯子，編碼1015氨基酸的多聚ADP核糖轉(zhuǎn)移酶蛋白。這種酶通過聚ADP核糖基化反應(yīng)修正多種核蛋白。這種修正以DNA為基礎(chǔ)，參與多種重要的細(xì)胞活動(dòng)，例如：分化，增殖，腫瘤轉(zhuǎn)移等，同時(shí)也參與分子水平的活動(dòng)，例如修復(fù)DNA受損的細(xì)胞等等。PARP1的主要功能通常被描述為3個(gè)方面：1.DNA修復(fù)功能(BER)；2.抑制受損DNA的轉(zhuǎn)錄；3.耗盡細(xì)胞中的能量，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；4.參與部分基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。這些功能可以修復(fù)細(xì)胞中受損的DNA，抑制破損DNA的轉(zhuǎn)錄，甚至殺死無法修復(fù)的細(xì)胞，達(dá)到抑制癌癥發(fā)生的作用。研究發(fā)現(xiàn)，PARP1功能缺失會提高乳腺癌，肺癌等癌癥的發(fā)病率。

SNP(single?nucleotide?polymorphism)，即單核苷酸多態(tài)性標(biāo)記，是一類基于單堿基變異引起的DNA多態(tài)性，被遺傳學(xué)界稱為第三代遺傳標(biāo)記。主要是指由基因組核苷酸水平上的變異引起的DNA序列多態(tài)性，包括單堿基轉(zhuǎn)換、顛換，以及單堿基的插入/缺失等。它是基因組中最為廣泛存在的一類多態(tài)性標(biāo)記，占大約90％。這些基因組序列變異可以導(dǎo)致個(gè)體間表型的差異以及不同個(gè)體對疾病，特別是復(fù)雜疾病的易感性和對環(huán)境因素、藥物反應(yīng)的差異。