[發明專利]一種重組人角質細胞生長因子－2凍干粉針劑

無效

• 申請號: 200610030883.6
• 申請日: 2006-09-06
• 公開（公告）號: CN101138629A
• 公開（公告）日: 2008-03-12
• 發明（設計）人: 黃陽濱;孫九如;張翊;任軍;蔡駿
• 申請（專利權）人: 上海新生源生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61K9/19;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/26;A61P17/02;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及制劑生產領域。更具體地，本發明提供了一種人角質細胞生長因子-2(KGF-2)凍干粉針劑，以及相應的生產方法，包括有關的輔料篩選和凍干工藝。

背景技術

1996年，Yamasaki等(Am?JPhysiol?Gastrointest?Liver?Physiol?2000Nov；279(5))從鼠的胚胎中擴增到與角質細胞生長因子(Keratinocyte?GrowthFactor，KGF)具有高度同源的一種嶄新的細胞因子，稱為角質細胞生長因子-2(KGF-2)，又叫做成纖維細胞生長因子-10(Fibroblast?Growth?Factor-10，FGF-10)。之后，Emoto等(J?Burn?Care?Rehabil?2000?Jan-Feb；21(1Pt1)：5-9)克隆到人的KGF-2?cDNA，其編碼的蛋白由208個氨基酸組成，N端有39個氨基酸的疏水信號肽，成熟蛋白169個氨基酸(40-208aa)，理論分子量為19.3kDa，對肝素具有較強的親和作用。

KGF-2能特異性的結合于靶細胞表面的酪氨酸激酶受體FGFR2IIIb(KGFR)、FGFR1而觸發信號傳導，從而發揮生理作用。體外活性研究表明，在0.1-5nM(2-100ng/mL)濃度時對角質上皮細胞Bal/MK具有顯著的促分裂作用，對成纖維細胞NIH3T3無作用，而在高于5nM的濃度時對NIH3T3同樣具有顯著的促進分裂和生長作用。研究表明，KGF-2?mRNA的表達主要是在胚胎的發育過程之中，以及在特定的成年組織如肺、前列腺。在胚胎發育過程中KGF-2是起始肢芽的形成及促進其生長的關鍵的細胞因子。在創口愈合的過程中KGF-2mRNA高水平表達，動物試驗結果表明，KGF-2在創口愈合中起著重要作用。

Han等(J?Pathol?1999?Aug；188(4)：431-8)利用消炎痛誘導小鼠小腸潰瘍模型研究表明，KGF-2靜脈注射顯著降低急性和慢性腸損傷。其通過刺激上皮恢復和保護性的前列腺素產生來抑制小腸炎癥；燒傷等需要大面積皮膚移植的病人，面臨嚴重的代謝問題和感染致死的危險，Smith等(Pharmacol?Exp?Ther?1999Jul；290(1)：464-71)用無胸腺裸鼠的皮膚移植試驗模型，考查KGF-2對皮膚上皮形成動力學的影響，表明KGF-2對移植皮膚的愈合具有極為顯著促進作用；Xia等(J?Surg?Res?1999?Feb；81(2)：238-42)利用局部缺血損傷的兔耳真皮潰瘍模型，考查KGF-2對創口愈合以及對疤痕形成的影響，結果表明KGF-2顯著促進表皮細胞生長，提升上皮形成，此外增強肉芽組織的形成(KGF無此作用)，較之KGF-1、TGF-beta等細胞因子，KGF-2最為有效且幾乎不引起明顯的疤痕；Micel?i等利用硫酸葡聚糖鈉鹽誘導的鼠潰瘍模型，發現KGF-2幾乎完全恢復腸道表面的正常的細胞構造，表明了其對炎性腸病的臨床治療意義。Jimenez等通過小鼠背部皮膚切割創口模型研究表明，KGF-2對起始和加速外傷性創口愈合具有重要意義。

目前國內對KGF-2的開發利用尚未見諸報道，僅局限于少量的基礎臨床試驗研究。而國外對其利用則正處于蓬勃發展之中。美國FDA已批準美國HUMANGEMNOME?SCIENCES，公司(HGS)對rhKGF-2(Repifermin)進行臨床試驗II期研究。

Repifermin是HUMAN?GEMNOME?SCIENCES，Inc(HGS)開發的重組KGF-2的商品名，1998年2月開始KGF-2用于創口愈合的兩個I期試驗研究，一個是皮膚表面的局部用藥，另一個是通過注射的全身用藥。試驗的目的在于評價KGF-2的安全性、藥物動力學以及恰當的劑量。試驗結果表明，在選定的劑量下，系統應用KGF-2是安全的，健康志愿者能夠良好耐受，幾乎無副作用。

2000年1月起動治療癌癥治療(骨髓移植前高劑量化療)相關的粘膜炎II期臨床試驗，早些時候已開始治療靜脈潰瘍的II期臨床試驗。目的在于評價系統應用KGF-2的安全性和效力，2000年9月公布了治療靜脈潰瘍的IIa期臨床試驗結果，試驗考察了94名患者，其靜脈潰瘍面積從3-30cm²，持續了3-36個月。每周局部用藥治療兩次，直到12周或者創口完全愈合，因為靜脈潰瘍可能需要許多個月才能完全愈合，試驗中統計了部分愈合的病人數。