[發明專利]經非對映異構體鹽的外消旋體拆分制備天然(－)－石杉堿甲和非天然(+)－石杉堿甲的新方法

無效

• 申請號: 200610030359.9
• 申請日: 2006-08-24
• 公開（公告）號: CN101130520A
• 公開（公告）日: 2008-02-27
• 發明（設計）人: 何煦昌;白東魯;齊創宇
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司
• 代理人: 朱梅;徐志明

1.一種經非對映異構體鹽的外消旋體拆分制備天然(-)-石杉堿甲的方法，包括以下步驟：外消旋N-甲氧羰基-O-甲基-石杉堿甲，經過水解反應得到外消旋O-甲基-石杉堿甲，它與拆分劑(-)-2，3-二苯甲酰-L-酒石酸反應生成兩個非對映異構鹽；將該兩個非對映異構鹽在有機溶劑中復結晶純化，得到所需的非對映異構鹽，游離后即得(-)-O-甲基石杉堿甲；最后經過脫保護基反應，制得天然(-)-石杉堿甲。

2.根據權利要求1所述經非對映異構體鹽的外消旋體拆分制備天然(-)石杉堿甲的方法，其特征是外消旋中間體O-甲基-石杉堿甲與拆分劑(-)-2，3-二苯甲酰-L-酒石酸的成鹽反應在20～100℃進行。

3.根據權利要求1所述經非對映異構體鹽的外消旋體拆分制備天然(-)-石杉堿甲的方法，其特征是上述的兩個非對映異構鹽在醇、丙酮、四氫呋喃、氯仿、乙酸乙酯或石油醚、或其混合物中進行復結晶純化，得到所需純的非對映異構鹽。

4.根據權利要求1所述經非對映異構體鹽的外消旋體拆分制備天然(-)-石杉堿甲的方法，其特征是非對映鹽的游離采用先酸化，回收拆分劑，然后堿化水溶液，游離析出對映純中間體O-甲基-(-)-石杉堿甲。

5.一種經非對映異構體鹽的外消旋體拆分制備非天然(+)-石杉堿甲的方法，包括以下步驟：外消旋O-甲基-石杉堿甲與拆分劑(+)-2，3-二苯甲酰-D-酒石酸反應，生成兩個非對映異構鹽；經復結晶純化，得到所需的非對映異構鹽，游離后即得到(+)-O-甲基-石杉堿甲；最后經過脫保護基反應，制得非天然(+)-石杉堿甲。

6.根據權利要求5所述的經非對映異構體鹽的外消旋體拆分制備非天然(+)-石杉堿甲的方法，其特征是外消旋(±)-O-甲基-石杉堿甲中間體與拆分劑(+)-2，3-二苯甲酰-D-酒石酸的成鹽反應在20～100℃進行.

7.根據權利要求5所述的經非對映異構體鹽的外消旋體拆分制備非天然(+)-石杉堿甲的方法，其特征是上述的兩個非對映異構鹽在醇、丙酮、四氫呋喃、氯仿、乙酸乙酯或石油醚、或其混合物中進行復結晶純化，得到所需純的非對映異構鹽。

8.根據權利要求5所述的經非對映異構體鹽的外消旋體拆分制備非天然(+)-石杉堿甲的方法，其特征是非對映鹽的游離采用先酸化，回收拆分劑，然后堿化水溶液，游離析出對映純中間體(+)-O-甲基-石杉堿甲，最后經過脫保護基反應，制得非天然(+)-石杉堿甲。