[發明專利]艾替卡韋藥物組合物及其用途

無效

• 申請號: 200610029375.6
• 申請日: 2006-07-25
• 公開（公告）號: CN101112541A
• 公開（公告）日: 2008-01-30
• 發明（設計）人: 周珮;林國強;馮美卿;孫智華;李繼揚;史訓龍;黃海;戴培興
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K36/899
• 分類號: A61K36/899;A61K31/522;A61K47/40;A61K9/20;A61K9/08;A61K9/48;A61K9/16;A61P31/14;A61P1/16
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬制藥領域，涉及一種抗病毒的復方藥物，具體涉及艾替卡韋藥物組合物及其抗乙肝病毒用途。

背景技術

乙型肝炎是一種嚴重危害人民生命健康的傳染病，流行范圍廣、發病率高是其他傳染病所不能比擬的。據有關報道，亞洲、非洲及南歐地區人群中乙型肝炎病毒攜帶者高達15％，據統計僅在歐洲每年新增加的乙型肝炎病人就有100萬，中國更是乙肝病毒的高發區。有關研究現已證實乙型肝炎與肝硬化、原發性肝癌等密切相關。全世界每年約有100-200萬人死于HBV引起的肝癌。病毒性乙型肝炎長期以來一直是難以治愈的傳染性疾病，在諸多治療方案中，針對病因實施抗病毒療法是一個重要方向。干擾素是首先獲得廣泛認可的抗病毒藥物，也是目前治療乙肝首選藥物，但僅30％～40％的乙肝患者有長期效果，且所述干擾素價格昂貴。1998年推出的拉米夫定(3TC，Heptodin)成為第一個口服有效的治療慢性乙型肝炎的核苷類藥物，而后阿德福韋也獲得上市許可，但所述兩藥物經觀察，都出現了耐藥性和停藥以后病毒的反跳的情況。2005年3月29日，Bristol?Myers?Squibb公司的艾替卡韋(Entecavir)被FDA批準為又一個新的治療慢性乙型肝炎的核苷類藥物，根據臨床試驗，給慢性乙型肝炎病毒感染的病人每日口服Entecavir0.1、0.5、1.0、劑量，無論以前是否使用過其他它抗病毒藥物，其在降低病人體內病毒負荷和抑制病毒復制方面的作用都要比劑量為100毫克的拉米夫定強。然而，對于一些拉米夫定治療失敗的病人，使用艾替卡韋的劑量要加大，在經過兩年的治療試驗后，發現有10％的病人出現了耐藥。所以，核苷類藥物長期使用后出現的毒性，耐藥性和停藥以后病毒的反跳相當高等問題是一個尚未解決的難題。

中藥在治療乙肝患者中已漸顯示其獨特的優勢，隨著人們對中藥中有效成分的深入研究，發現不少中藥的有效成分既具有抗乙肝病毒的作用，又具有抗肝壞死、肝纖維化、及促進肝細胞修等復保肝作用，且在臨床上，可以看到這些中藥改善病人的肝炎癥狀和修復肝功能，又能增強機體的免疫功能。但是，迄今為止，單味中藥的抑制病毒的短期效果還是不能與艾替卡韋相比擬。尋找有效的抗乙肝病毒的中藥極其制劑成為本領域的研究熱點。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有抑制病毒、保肝護肝及免疫調節功能的中藥組合物。具體涉及艾替卡韋藥物組合物。

本發明的進一步目的是提供上述藥物組合物的抗乙肝病毒的用途。

本發明將現有臨床使用的療效較好的中藥的有效活性成分(或單體)與式(I)結構的艾替卡韋(Entecavir)組合制成藥物組合物，使之同時具有抑制病毒、保肝護肝及免疫調節功能。

艾替卡韋(Entecavir)，[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮

本發明的目的通過下述技術方案實現，

1、將艾替卡韋與一個或多個中藥材中分離提取的單體化合物按1∶10至1∶200的比例(W/W)混合為均勻的組合物，然后將該組合物與藥物輔料混勻，按常規方法制成口服制劑；包括片劑、顆粒劑、膠囊、粉劑或口服液。

2、進行體外和鴨乙肝動物模型試驗，結果顯示，所述的艾替卡韋藥物組合物有明顯的抗乙肝病毒的藥效，同時顯示了良好的保肝和護肝作用。

所述藥物輔料為：賦形劑、填充劑、崩解劑、增溶劑、甜味劑、粘合劑和/或潤滑劑，分別起到維持片重、片形、崩解、增溶、粘合、著色、潤濕或矯味作用。

所述的填充劑為微晶纖維素、微分化硅酸、甘露醇、乳糖、木糖醇、蔗糖、葡萄糖、淀粉、預膠化淀粉、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸鈣、輕質氧化鎂及其混合物，其中優選微晶纖維素、乳糖與甘露醇。

所述的崩解劑可選交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉或低取代羥丙基纖維素用其混合物。

所述的增溶劑包括泊洛沙姆(聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)、吐溫類、司盤類、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、二辛基琥珀酸磺酸鈉、二己基琥珀酸磺酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、β-環糊精和羥丙基β-環糊精。

所述助溶劑包括煙酰胺，苯甲酸、苯甲酸鈉及其混合物。

所述的甜味劑為天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨鉀、糖精鈉、新橙皮苷、雙氫查耳酮及其混合物。