[發(fā)明專(zhuān)利]一種親環(huán)素A抑制劑在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200610029176.5
• 申請(qǐng)日: 2006-07-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101108178A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-01-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 余龍;陳帥;趙雪梅;蔣華良;唐麗莎
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/341
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/341;A61K9/20;A61K9/08;A61P31/18
• 代理公司: 上海正旦專(zhuān)利代理有限公司
• 代理人: 姚靜芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化工領(lǐng)域及醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種親環(huán)素A抑制劑在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

親環(huán)素Cycliphilins(CyPs)是普遍分布的細(xì)胞內(nèi)蛋白，在植物、細(xì)菌和哺乳動(dòng)物中均存在，具有高度保守性，最初是作為環(huán)孢素A的細(xì)胞受體被發(fā)現(xiàn)的。環(huán)孢素A(CyclosporinA，CsA)是從真菌代謝產(chǎn)物中分離得到的含11個(gè)氨基酸的環(huán)狀多肽，作為免疫抑制劑藥物在臨床上常用于治療器官移植后所產(chǎn)生的排斥反應(yīng)及自身免疫系統(tǒng)疾病。目前已發(fā)現(xiàn)和克隆的CyPs有130多種異構(gòu)體[GalatA，Metcalfe?SM.Peptidyl?proline?cis-trans?iso-merases.Prog?Biophys?Molec?Biol，1995；63：67.]，它們構(gòu)成了Cyclophilins家族。CyPs具有肽脯氨酰順?lè)串悩?gòu)酶(PPIase)活性，催化蛋白質(zhì)折疊過(guò)程，尤其是富含脯氨酸的蛋白質(zhì)折疊，并且起著分子伴侶作用[Ivery?MT.Immunophilins：switched?on?protein?binding?domains？Med?Res?Rev.2000；20(6)：452-484.]。與此同時(shí)，CyPs也廣泛參與相關(guān)的生物學(xué)過(guò)程如細(xì)胞凋亡[Lee?JP，Palfrey?HC，Bindokas?VP，et?al.The?role?of?immunophilins?in?mutant?superoxidedismutas-1?linked?familial?amyotrophic?lateral?sclerosis.Proc?Natl?Acad?Sci?USA.1999；96(6)：3251-3256.]和細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)[Jin?ZJ，Melaragno?MG，Liao?DF，et?al.CyclophilinA?is?a?secreted?growth?factor?induced?by?oxidative?stress.Circ?Res.2000；87(9)：789-796.]等。

有許多研究顯示，CyPA能夠與人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV-1)的Gag多聚蛋白(Gag?polyprotein)結(jié)合。這種結(jié)合使得CypA能夠被特異地包裝到HIV-1病毒體中，而不被包裝到其它逆轉(zhuǎn)錄病毒中[Franke?EK，Yuan?HE，Luban?J.Specificincorporation?of?cyclophilin?A?into?HIV-1?virions.Nature.1994；372(6504)：359-362.]。在HIV-1型病毒自組裝過(guò)程中，CyPA作為特定的組成部分進(jìn)入病毒，在HIV-1感染細(xì)胞的早期階段發(fā)揮作用[Braaten?D，F(xiàn)ranke?EK，Luban?J.Cyclophilin?A?isrequired?for?an?early?step?in?the?life?cycle?of?human?immunodeficiency?virus?type?1before?the?initiation?ofreverse?transcription.J?Virol.1996；70(6)：3551-3560.]。CypA與Gag的互作位點(diǎn)目前已經(jīng)被確定在Gag的N端CA結(jié)構(gòu)域(該結(jié)構(gòu)域在HIV-1成熟后經(jīng)過(guò)切割成為p24外殼蛋白)，CypA的脯氨酸異構(gòu)酶活性能夠協(xié)助病毒完成感染細(xì)胞后的脫衣殼過(guò)程[Gamble?TR，Vajdos?FF，Yoo?S，Worthylake?DK，Houseweart?M，Sundquist?WI，Hill?CP.Crystal?structure?of?human?cyclophilin?A?boundto?the?amino-terminal?domain?of?HIV-1?capsid.Cell.1996；87(7)：1285-1294.]。使用RNAi技術(shù)沉默CypA的表達(dá)[Braaten?D，Luban?J.Cyclophilin?A?regulates?HIV-1infectivity，as?demonstrated?by?gene?targeting?in?human?T?cells.EMBO?J.2001；20(6)：1300-1309；Sokolskaja?E，Sayah?DM，Luban?J.Target?cell?cyclophilin?Amodulates?human?immunodeficiency?virus?type?1?infectivity.J?Virol.2004；78(23)：12800-12808.]，或者使用CsA及其衍生物[Sokolskaja?E，Sayah?DM，Luban?J.Target?cell?cyclophilin?A?modulates?human?immunodeficiency?virus?type?1?infectivity.JVirol.2004；78(23)：12800-12808.；Bartz?SR，Hohenwalter?E，Hu?MK，Rich?DH，Malkovsky?M.Inhibition?of?human?immunodeficiency?virus?replication?bynonimmunosuppressive?analogs?of?cyclosporin?A.Proc?Natl?Acad?Sci?U?S?A.1995；92(12)：5381-5385.；Steinkasserer?A，Harrison?R，Billich?A，Hammerschmid?F，Werner?G，Wolff?B，Peichl?P，Palfi?G，Schnitzel?W，Mlynar?E，et?al.Mode?of?action?of?SDZ?NIM811，a?nonimmunosuppressive?cyclosporin?A?analog?with?activity?against?humanimmunodeficiency?virus?type?1(HIV-1)：interference?with?early?and?late?events?inHIV-1?replication.J?Virol.1995；69(2)：814-824.]來(lái)抑制CypA的活性，均能干擾HIV-1病毒的復(fù)制。