[發明專利]一種化合物在制備抗艾滋病藥物中的應用

無效

• 申請號: 200610029170.8
• 申請日: 2006-07-20
• 公開（公告）號: CN101108177A
• 公開（公告）日: 2008-01-23
• 發明（設計）人: 余龍;陳帥;趙雪梅;蔣華良;唐麗莎
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K31/341
• 分類號: A61K31/341;A61K9/20;A61K9/08;A61P31/18
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 姚靜芳

技術領域

本發明涉及化工領域及醫藥領域，涉及一種化合物在制備抗艾滋病藥物中的應用。

背景技術

親環素Cycliphilins(CyPs)是普遍分布的細胞內蛋白，在植物、細菌和哺乳動物中均存在，具有高度保守性，最初是作為環孢素A的細胞受體被發現的。環孢素A(CyclosporinA，CsA)是從真菌代謝產物中分離得到的含11個氨基酸的環狀多肽，作為免疫抑制劑藥物在臨床上常用于治療器官移植后所產生的排斥反應及自身免疫系統疾病。目前已發現和克隆的CyPs有130多種異構體[GalatA，Metcalfe?SM.Peptidyl?proline?cis-trans?iso-merases.Prog?Biophys?Molec?Biol，1995；63：67.]，它們構成了Cyclophilins家族。CyPs具有肽脯氨酰順反異構酶(PPIase)活性，催化蛋白質折疊過程，尤其是富含脯氨酸的蛋白質折疊，并且起著分子伴侶作用[Ivery?MT.Immunophilins：switched?on?protein?binding?domains？Med?Res?Rev.2000；20(6)：452-484.]。與此同時，CyPs也廣泛參與相關的生物學過程如細胞凋亡[Lee?JP，Palfrey?HC，Bindokas?VP，et?al.The?role?of?immunophilins?in?mutant?superoxidedismutas-l?linked?familial?amyotrophic?lateral?sclerosis.Proc?Natl?Acad?Sci?USA.1999；96(6)：3251-3256.]和細胞間信號傳導[Jin?ZJ，Melaragno?MG，Liao?DF，et?al.CyclophilinA?is?a?secreted?growth?factor?induced?by?oxidative?stress.Circ?Res.2000；87(9)：789-796.]等。

有許多研究顯示，CyPA能夠與人類免疫缺陷病毒(HIV-1)的Gag多聚蛋白(Gag?polyprotein)結合。這種結合使得CypA能夠被特異地包裝到HIV-1病毒體中，而不被包裝到其它逆轉錄病毒中[Franke?EK，Yuan?HE，Luban?J.Specificincorporation?of?cyclophilin?A?into?HIV-1?virions.Nature.1994；372(6504)：359-362.]。在HIV-1型病毒自組裝過程中，CyPA作為特定的組成部分進入病毒，在HIV-1感染細胞的早期階段發揮作用[Braaten?D，Franke?EK，Luban?J.Cyclophilin?A?isrequired?for?an?early?step?in?the?life?cycle?of?human?immunodeficiency?virus?type?1before?the?initiation?ofreverse?transcription.J?Virol.1996；70(6)：3551-3560.]。CypA與Gag的互作位點目前已經被確定在Gag的N端CA結構域(該結構域在HIV-1成熟后經過切割成為p24外殼蛋白)，CypA的脯氨酸異構酶活性能夠協助病毒完成感染細胞后的脫衣殼過程[Gamble?TR，Vajdos?FF，Yoo?S，Worthylake?DK，Houseweart?M，Sundquist?WI，Hill?CP.Crystal?structure?of?human?cyclophilin?A?boundto?the?amino-terminal?domain?of?HIV-1?capsid.Cell.1996；87(7)：1285-1294.]。使用RNAi技術沉默CypA的表達[Braaten?D，Luban?J.Cyclophilin?A?regulates?HIV-1infectivity，as?demonstrated?by?gene?targeting?in?human?T?cells.EMBO?J.2001；20(6)：1300-1309；Sokolskaja?E，Sayah?DM，Luban?J.Target?cell?cyclophilin?Amodulates?human?immunodeficiency?virus?type?1?infectivity.J?Virol.2004；78(23)：12800-12808.]，或者使用CsA及其衍生物[Sokolskaja?E，Sayah?DM，Luban?J.Target?cell?cyclophilin?A?modulates?human?immunodeficiency?virus?type?1infectivity.JVirol.2004；78(23)：12800-12808.；Bartz?SR，Hohenwalter?E，Hu?MK，Rich?DH，Malkovsky?M.Inhibition?of?human?immunodeficiency?virus?replication?bynonimmunosuppressive?analogs?of?cyclosporin?A.Proc?Natl?Acad?Sci?U?S?A.1995；92(12)：5381-5385.；Steinkasserer?A，Harrison?R，Billich?A，Hammerschmid?F，Werner?G，Wolff?B，Peichl?P，Palfi?G，Schnitzel?W，Mlynar?E，et?al.Mode?of?action?of?SDZ?NIM811，a?nonimmunosuppressive?cyclosporin?A?analog?with?activity?against?humanimmunodeficiency?virus?type?1(HIV-1)：interference?with?early?and?late?events?inHIV-1?replication.J?Virol.1995；69(2)：814-824.]來抑制CypA的活性，均能干擾HIV-1病毒的復制。