[發(fā)明專利]一類多芳基取代甲烷氧或硅氧基胍類化合物及其制備方法和用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610028371.6
• 申請日: 2006-06-29
• 公開（公告）號: CN101096359A
• 公開（公告）日: 2008-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王明偉;沈競康;孟濤;蘇昊然
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D233/48
• 分類號: C07D233/48;C07D333/20;C07C279/08;C07C323/45;C07F7/18;A61K31/155;A61K31/381;A61K31/4168;A61K31/417;A61K31/695;A61P9/00;A61P9/12;A61P37/02;A
• 代理公司: 北京金信立方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 朱梅;黃麗娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體(Neuromedin?U?Receptor，NMU-R)調(diào)節(jié)劑，具體指一類可作為非肽類小分子NMU受體調(diào)節(jié)劑的一類多芳基取代甲烷氧或硅氧基胍類化合物，用于預(yù)防和治療心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和代謝性疾病(如肥胖癥)以及癌癥等。?

背景技術(shù)

神經(jīng)調(diào)節(jié)肽(Neuromedins)是一類具有刺激平滑肌收縮的多肽，它們分布于動物外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并與許多生理功能相關(guān)。神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U(Neuromedin?U，NMU)因其子宮收縮活性而得名，它的核心多肽(Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH₂)在所有哺乳類動物中保持著高度的結(jié)構(gòu)保守性，提示生物進(jìn)化過程中保留這段多肽序列有著某種重要的生物學(xué)意義(Minamino，N.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.130，1078-1085，1985)。實(shí)驗(yàn)表明，神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U可引起胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)平滑肌的收縮，控制局部血流量，調(diào)節(jié)血壓與胃腸道的離子轉(zhuǎn)運(yùn)，參與食欲與能量代謝平衡，并與免疫系統(tǒng)、應(yīng)激反應(yīng)、癌癥發(fā)展、胃酸分泌以及疼痛感受等一系列病理生理活動密切相關(guān)。?

多個研究組已經(jīng)分別證明視紫紅質(zhì)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族的兩個“孤兒型”成元-FM3/GPR66和FM4/TGR-1是NMU的特異性受體(分別稱為NMUR1和NMUR2)。NMUR1在人體組織中廣泛存在，最高表達(dá)出現(xiàn)在外周器官，特別是胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)，而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)很低。與其相反，NMUR2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是在?下丘腦和黑質(zhì)中高度表達(dá)，表明它具有介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的生物效應(yīng)(Brighton，P.等，Pharmacol.Rev.56，231-248，2004)。?

發(fā)現(xiàn)NMU受體非肽類小分子調(diào)節(jié)劑不僅有利于深入認(rèn)識NMU的生理功能而且有助于開發(fā)預(yù)防和治療相關(guān)疾病的方法。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體功能，由通式I表示的多芳基取代甲烷氧或硅氧基胍類化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽；?

本發(fā)明的另一目的在于提供了一種制備由通式I表示的化合物的方法；?

本發(fā)明的另一目的在于提供了一種含有由通式I表示的化合物的藥物組合物；?

本發(fā)明的再一目的在于提供了由通式I表示的化合物用于制備預(yù)防和治療心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和代謝性疾病(如肥胖癥)以及癌癥等藥物的用途。?

本發(fā)明提供神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體功能的調(diào)節(jié)劑，增加了神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體配體的成員。本發(fā)明涉及由通式I表示的化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽：?

其中A為碳原子或硅原子；?

Y為-(CH₂)_n-，其中的n為1-4的整數(shù)；或?其中的n為1～3的整數(shù)；?

R₁、R₂相同或不同，為不帶有或帶有取代基的芳香環(huán)，如2，3，4位帶有一個或多個氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯氧基或芐氧基的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基等含有0～4個相同或不同雜原子的五元或六元芳基；?

R₃為C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C8環(huán)烷基，或者為2，3，4位帶有一個或多個氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯氧基或芐氧基的苯基、芐基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或吡啶基等含有0～4個相同或不同雜原子的五元或六元芳基；?

R₄、R₅相同或不同，為氫、C1～C8烷基、^＊-(CH_n)_m-^＊(n為1或2，m為2-5的整數(shù))；當(dāng)R₄為氫、甲基、二甲基、乙基時，R₅為?(其中R₁，R₂，R₃，Y的定義如前所述)或?(其中n為1-5的整數(shù)，Ar分別為苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-吡啶基、1-咪唑基或2-噻吩基)。?