[發(fā)明專利]一種葉酸類似物及用于醫(yī)療的葉酸類似物的鹽

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200610027844.0
• 申請(qǐng)日: 2006-06-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101092417A
• 公開(kāi)（公告）日: 2007-12-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 毛振民;劉增路;朱高軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海金色醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司;上海交通大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;A61K31/551;A61P35/00;C07D239/00;C07D243/00
• 代理公司: 上海世貿(mào)專利代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 嚴(yán)新德

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及醫(yī)藥，特別是一種葉酸類似物及用于醫(yī)療的葉酸類似物的鹽。

背景技術(shù)：

還原型葉酸(FH₄)是嘌呤類生物合成和脫氧尿苷酸(dUMP)轉(zhuǎn)化成胸苷酸(dTMP)過(guò)程中必需的一碳單位轉(zhuǎn)運(yùn)體。在這些生化反應(yīng)中，還原型葉酸被氧化，經(jīng)二氫葉酸還原酶(DHFR)再生為活性的還原型葉酸。

甲氨蝶呤(MTX)和類似化合物是公知的強(qiáng)烈地結(jié)合DHFR的藥物，這些藥物能抑制二氫葉酸還原成四氫葉酸，導(dǎo)致dTMP和/或嘌呤類缺陷，DNA合成中斷，進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這些藥物已被研制成抗癌藥物，而且目前作為臨床藥物占據(jù)了很重要的位置。Pemetrexed(MTA)是新近研究開(kāi)發(fā)的多靶點(diǎn)的抗葉酸藥物，通過(guò)抑制至少3種與葉酸代謝、嘌呤和嘧啶合成有關(guān)的酶包括DHFR胸苷酸合酶(TS)，甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶(GARFT)，對(duì)多種實(shí)體瘤有抗癌作用。

由美國(guó)普林斯頓大學(xué)E.C.Taylor教授研究小組與禮萊(Eli?Lily)公司合作開(kāi)發(fā)了多個(gè)抗癌藥物，Lometrexol(DDATHF)它具有蝶啶環(huán)的基本骨架。但其作用機(jī)理與這類結(jié)構(gòu)的藥物不同，對(duì)二氫葉酸還原酶(DHFR)沒(méi)有抑制活性，而主要是通過(guò)在嘌呤生物合成途徑的初始步驟中抑制甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶(GARFT)的機(jī)理完成(醫(yī)藥化學(xué)雜志28，9149(1985))。

MTX主要通過(guò)葉酸拮抗作用抗癌，有較強(qiáng)的毒性，對(duì)實(shí)體瘤作用不大，還存在著腫瘤細(xì)胞對(duì)這種藥的抗藥性，因此不能獲得滿意的治療效果。因此特別期望開(kāi)發(fā)出新的作用機(jī)理對(duì)癌細(xì)胞顯示出選擇性毒性的抗癌藥物。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供一種葉酸類似物及用于醫(yī)療的葉酸類似物的鹽，所述的這種葉酸類似物及用于醫(yī)療的葉酸類似物的鹽要解決現(xiàn)有技術(shù)中抗癌藥物有較強(qiáng)毒性、對(duì)實(shí)體瘤作用有限、腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物產(chǎn)生抗藥性的技術(shù)問(wèn)題。

本發(fā)明的這種葉酸類似物及用于醫(yī)療的葉酸類似物的鹽是下列通式(I)表示的化合物，

通式(I)

其中R＝OH、或NH₂、或OCH₃。

當(dāng)R＝OH時(shí)，即：N-{4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫-9H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮卓-6-基)]-乙基-苯甲酰基}-L-谷氨酸。

當(dāng)R＝NH₂時(shí)，即：N-{4-[2(2-氨基-4-羥基-5，6，7，8-四氫-9H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮卓-6-基)]-乙基-苯甲酰基}-L-谷氨酸。

當(dāng)R＝OCH₃時(shí)，即：N-{4-[2-(2，4-二氨基-5，6，7，8-四氫-9H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮卓-6-基)]-乙基-苯甲酰基}-L-谷氨酸。

進(jìn)一步，R還可以是或Cl或OCH₂CH₃

進(jìn)一步的，所述的鹽為鈉鹽、或者鉀鹽、或者其他適用的金屬離子鹽、或者銨鹽、或者二乙胺鹽、或者乙二胺鹽、或者其他適用的有機(jī)胺鹽。

本發(fā)明還提供了上述的葉酸類似物及用于醫(yī)療的葉酸類似物的鹽在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供了一種制備上述的葉酸類似物及用于醫(yī)療的葉酸類似物的鹽的中間體，所述的中間體是具下列通式(II)表示的化合物，

通式(II)

其中R＝OH、或Cl、或NH₂、或OCH₃、或OCH₂CH₃；R’為低級(jí)烷氧基、或芐氧基、或谷氨酸酯。

進(jìn)一步的，低級(jí)烷氧基選自甲氧基、或者乙氧基。

進(jìn)一步的，谷氨酸酯選自二甲酯、或者二乙酯。

本發(fā)明還提供了一種制備上述的葉酸類似物及用于醫(yī)療的葉酸類似物的鹽的中間體，所述的中間體是通式(III)表示的化合物，

通式(III)

其中R＝OH、或Cl、或NH₂、或OCH₃、或OCH₂CH₃；R’為低級(jí)烷氧基、或芐氧基、或谷氨酸酯。

進(jìn)一步的，低級(jí)烷氧基選自甲氧基、或者乙氧基。

進(jìn)一步的，谷氨酸酯選自二甲酯、或者二乙酯。