[發明專利]一種葉酸類似物及用于醫療的葉酸類似物的鹽

無效

• 申請號: 200610027844.0
• 申請日: 2006-06-19
• 公開（公告）號: CN101092417A
• 公開（公告）日: 2007-12-26
• 發明（設計）人: 毛振民;劉增路;朱高軍
• 申請（專利權）人: 上海金色醫藥科技發展有限公司;上海交通大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/551;A61P35/00;C07D239/00;C07D243/00
• 代理公司: 上海世貿專利代理有限責任公司
• 代理人: 嚴新德

技術領域：

本發明涉及化學領域，尤其涉及醫藥，特別是一種葉酸類似物及用于醫療的葉酸類似物的鹽。

背景技術：

還原型葉酸(FH₄)是嘌呤類生物合成和脫氧尿苷酸(dUMP)轉化成胸苷酸(dTMP)過程中必需的一碳單位轉運體。在這些生化反應中，還原型葉酸被氧化，經二氫葉酸還原酶(DHFR)再生為活性的還原型葉酸。

甲氨蝶呤(MTX)和類似化合物是公知的強烈地結合DHFR的藥物，這些藥物能抑制二氫葉酸還原成四氫葉酸，導致dTMP和/或嘌呤類缺陷，DNA合成中斷，進而產生細胞毒作用，導致細胞死亡。這些藥物已被研制成抗癌藥物，而且目前作為臨床藥物占據了很重要的位置。Pemetrexed(MTA)是新近研究開發的多靶點的抗葉酸藥物，通過抑制至少3種與葉酸代謝、嘌呤和嘧啶合成有關的酶包括DHFR胸苷酸合酶(TS)，甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶(GARFT)，對多種實體瘤有抗癌作用。

由美國普林斯頓大學E.C.Taylor教授研究小組與禮萊(Eli?Lily)公司合作開發了多個抗癌藥物，Lometrexol(DDATHF)它具有蝶啶環的基本骨架。但其作用機理與這類結構的藥物不同，對二氫葉酸還原酶(DHFR)沒有抑制活性，而主要是通過在嘌呤生物合成途徑的初始步驟中抑制甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶(GARFT)的機理完成(醫藥化學雜志28，9149(1985))。

MTX主要通過葉酸拮抗作用抗癌，有較強的毒性，對實體瘤作用不大，還存在著腫瘤細胞對這種藥的抗藥性，因此不能獲得滿意的治療效果。因此特別期望開發出新的作用機理對癌細胞顯示出選擇性毒性的抗癌藥物。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種葉酸類似物及用于醫療的葉酸類似物的鹽，所述的這種葉酸類似物及用于醫療的葉酸類似物的鹽要解決現有技術中抗癌藥物有較強毒性、對實體瘤作用有限、腫瘤細胞對抗癌藥物產生抗藥性的技術問題。

本發明的這種葉酸類似物及用于醫療的葉酸類似物的鹽是下列通式(I)表示的化合物，

通式(I)

其中R＝OH、或NH₂、或OCH₃。

當R＝OH時，即：N-{4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫-9H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮卓-6-基)]-乙基-苯甲酰基}-L-谷氨酸。

當R＝NH₂時，即：N-{4-[2(2-氨基-4-羥基-5，6，7，8-四氫-9H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮卓-6-基)]-乙基-苯甲酰基}-L-谷氨酸。

當R＝OCH₃時，即：N-{4-[2-(2，4-二氨基-5，6，7，8-四氫-9H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮卓-6-基)]-乙基-苯甲酰基}-L-谷氨酸。

進一步，R還可以是或Cl或OCH₂CH₃

進一步的，所述的鹽為鈉鹽、或者鉀鹽、或者其他適用的金屬離子鹽、或者銨鹽、或者二乙胺鹽、或者乙二胺鹽、或者其他適用的有機胺鹽。

本發明還提供了上述的葉酸類似物及用于醫療的葉酸類似物的鹽在制備治療癌癥的藥物中的應用。

本發明還提供了一種制備上述的葉酸類似物及用于醫療的葉酸類似物的鹽的中間體，所述的中間體是具下列通式(II)表示的化合物，

通式(II)

其中R＝OH、或Cl、或NH₂、或OCH₃、或OCH₂CH₃；R’為低級烷氧基、或芐氧基、或谷氨酸酯。

進一步的，低級烷氧基選自甲氧基、或者乙氧基。

進一步的，谷氨酸酯選自二甲酯、或者二乙酯。

本發明還提供了一種制備上述的葉酸類似物及用于醫療的葉酸類似物的鹽的中間體，所述的中間體是通式(III)表示的化合物，

通式(III)

其中R＝OH、或Cl、或NH₂、或OCH₃、或OCH₂CH₃；R’為低級烷氧基、或芐氧基、或谷氨酸酯。

進一步的，低級烷氧基選自甲氧基、或者乙氧基。

進一步的，谷氨酸酯選自二甲酯、或者二乙酯。