[發明專利]一種含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200610027101.3
• 申請日: 2006-05-30
• 公開（公告）號: CN101081217A
• 公開（公告）日: 2007-12-05
• 發明（設計）人: 周菊珍;林益華;潘俊芳;李莉;胡英偉;俞曉燕;徐崢
• 申請（專利權）人: 上海特敏生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/439;A61K47/30;A61P25/28
• 代理公司: 上海世貿專利代理有限責任公司
• 代理人: 嚴新德

技術領域：

本發明涉及藥物制劑，尤其涉及緩釋藥丸制劑，特別是一種含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑及其制備方法。

背景技術：

石杉堿甲的化學名為(5R，9R，11E)-5-氨基-11亞乙基-5，8，9，10-四氫-7-甲基-5，9-亞甲基環辛四烯并「b」吡啶-2(1H)-酮，具有下述結構：

石杉堿甲可從天然中草藥蛇足石杉中分離得到，是乙酰膽堿酯酶的可逆抑制劑，具有選擇性高、毒性低和藥效時間長等特點，是迄今為止國際上治療老年癡呆較為理想的前景藥物。

從中草藥蛇足石杉中提取的活性成分石杉堿甲是目前自然界中最強效、選擇性最高的乙酰膽堿酯酶抑制劑，系列藥理作用報導中證明石杉堿甲優于美國FDA近年批準的治療早老性癡呆新藥他克林和多奈哌齊。研究發現石杉堿甲改善記憶障礙作用有多個作用靶點參與，具有保護神經細胞對抗β-淀粉樣肽(早老性癡呆重要病因之一)產生的氧化應激毒性及誘發細胞凋亡作用，該保護作用是通過調控凋亡相關基因表達而實現的。本品適用于良性記憶障礙，提高患者指向記憶、聯想學習、圖像回憶、無意義圖形再認及人像回憶等能力。對癡呆患者和腦器質性病變引起的記憶障礙亦有改善作用。

我國現已進入老年社會，對治療老年性疾病的藥物的需求量越來越大，石杉堿甲對治療早老性癡呆有效，是很重要的治療老年性疾病的藥物。隨著老齡人口的日益增長，早老性癡呆病人日益增多，已成為繼心血管，腫瘤病后威脅老年人生命的第三位疾病。早老性癡呆病人臨床上主要表現為進行性認能減退，并伴有行為障礙及情緒異常等，直至生活不能自理。這種病人給社會帶來了巨大的負擔和家庭問題。

動物實驗表明，口服石杉堿甲的大鼠在體小腸吸收動力學結果石杉堿甲在腸道各部位的吸收速率按十二指腸、空腸、回腸、結腸順序上升，吸收速率常數分別為0.0707、0.0976、0.102、0.1249h^-1。結論石杉堿甲在腸道的吸收呈現一級動力學特征，且吸收機制為被動擴散。為緩釋小丸制劑設計提供生物學依據。

根據石杉堿甲在體內的藥時過程，目前市售普通制劑(片劑、膠囊)的用藥方法：口服，一次0.1-0.2mg，一日2次、一日劑量不得超過0.45mg。療程為1-2月。

記憶障礙和AD患者對按時服藥均有困難，他們極易忘服和漏服，如果醫務人員或家人不提醒耽誤治療時機，對治療不利。

為滿足臨床治療需要和方便病人的服藥，提高記憶障礙和AD患者的用藥的順應性和生活質量，用藥次數越少越好，故緩釋小丸制劑，每天用藥一次，具有很重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑，所述的這種含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑要解決現有技術中石杉堿甲的劑型不便于服用、對病人的治療不利的技術問題。

本發明的這種含有石杉堿甲的緩釋小丸制劑由至少一個藥丸構成，其中，任意一個所述的藥丸均分別由一個中性丸芯構成，所述的中性丸芯的外側包裹有一層活性層，所述的活性層含有石杉堿甲或者在藥學上可接受的石杉堿甲的酸的鹽，所述的活性層的外側再包裹有一層緩釋層，中性丸芯在所述的藥丸中的重量百分比值在80～95％之間，活性層在所述的藥丸中的重量百分比值在0.05～5％之間，所述的緩釋層在所述的藥丸中的重量百分比值在4～15％之間。

進一步的，每一克質量的藥丸中含有0.05mg～1mg質量的石杉堿甲。

進一步的，所述的活性層中含有粘合劑，所述的粘合劑是聚丙烯酸樹脂、或者聚乙烯吡咯烷酮、或者甲基纖維素、或者乙基纖維素、或者聚乙二醇，所述的粘合劑或者是聚丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素和聚乙二醇的任意組合。

進一步的，所述的緩釋層是pH不依賴型的高分子薄膜衣層，所述的pH不依賴型的高分子薄膜衣層由高分子聚合物構成，所述的高分子聚合物是乙基纖維素、或者聚丙烯酸樹脂、或者羥丙基甲基纖維素、或者羥丙基纖維素、或者甲基纖維素、或者聚乙烯吡咯烷酮，所述的高分子聚合物或者是乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮任意組合。

進一步的，所述的高分子聚合物是乙基纖維素、或者聚丙烯酸樹脂，所述的高分子聚合物或者是乙基纖維素和聚丙烯酸樹脂的任意組合。

進一步的，所述的pH不依賴型的高分子薄膜衣層中添加有增塑劑、或者抗粘著劑、或者著色劑。