[發明專利]阿奇霉素衍生物及其應用

無效

• 申請號: 200610026600.0
• 申請日: 2006-05-17
• 公開（公告）號: CN101074250A
• 公開（公告）日: 2007-11-21
• 發明（設計）人: 沈舜義;王章躍;朱傳嫻;葛涵
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;A61K31/7052;A61K31/04
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛琦

技術領域

本發明公開了一種阿奇霉素衍生物及其應用。

背景技術

紅霉素以其良好的抗菌活性和安全性至今仍然被廣泛應用。20世紀80 年代，第二代大環內酯類抗生素如克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素、阿奇霉 素等先后問世。這類抗生素較紅霉素耐酸性增強、抗菌譜擴大，藥物動力學 特性得到改善，對革蘭氏陽性菌、某些革蘭氏陰性菌、支原體等具有強抗菌 活性，已廣泛用作由這些細菌引起的感染的治療藥。其中某些已在臨床用作 出色的抗生素。例如，阿奇霉素(參見美國專利USP?4,474,768和USP 4,517,359?J.Chem.Research(S)(1988)152，J.Chem.Research(M)(1988)1239)其結 構如下：

但這些抗生素仍然對大環內酯類耐藥菌活性差。目前，細菌對大環內酯 類、林可酰胺類抗生素和奎奴普丁(鏈陽菌素B)的誘導耐藥作用(iMLS_B) 和內在耐藥作用(cMLS_B)正日益盛行，因此，近十年來世界上許多制藥公 司和研究機構都先后投入到尋找對耐藥菌有效的化合物。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有抗菌活性的新型阿奇霉素衍生物，其結構 通式如式I所示：

式I

由于現有技術中的15元大環內酯類抗生素具有良好的生物利用度及動 力學特性，但對耐藥菌的抗菌活性相對較弱，本發明通過在15元大環內酯 類抗生素(即阿奇霉素)的C-4”位上引入肼基甲酸酯結構，可以提高15元 大環內酯類抗生素(阿奇霉素)對革蘭陽性菌的抗菌活性。并且本發明還在 肼基甲酸酯結構上直接或間接連接有芳香環，其可以進一步提高本發明的阿 奇霉素衍生物對革蘭陽性菌的抗菌活性；該芳香環上可被任意的推電子基團 或吸電子基團隨意取代，也可以不被取代。

本發明的阿奇霉素衍生物結構通式I中的R為-R¹或—A-R¹；

A為C_1-5亞烷基、C_2-5亞烯基、C_2-5亞炔基、C_3-6亞環烷基、含1～2個 選自N、O和S雜原子的3～6元的亞雜環基或C_6-10亞芳基；這里所述的亞 烷基、亞烯基、亞炔基、亞環烷基、亞雜環基或亞芳基是指烷烴、烯烴、炔 烴、環烷烴、雜環烴或芳烴等之類的化合物從形式上消除兩個單價或一個雙 價所剩下的原子或基團，其中兩個單價可以集中在一個原子上也可分別在不 同的原子上消除。