[發明專利]3－氨基－4－亞氨基利福霉素S的制備方法

無效

• 申請號: 200610022509.1
• 申請日: 2006-12-15
• 公開（公告）號: CN101200472A
• 公開（公告）日: 2008-06-18
• 發明（設計）人: 楊軍;黎鵬;余孝其;王勇
• 申請（專利權）人: 成都樵楓科技發展有限公司
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06;C07D267/00;C07D307/00
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技術領域：

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及3-氨基-4-亞氨基利福霉素S的制備方法。

背景技術：

3-氨基-4-亞氨基利福霉素S具有很高的抗菌活性，又是許多利福霉素衍生物(如：利福布丁)合成中的重要中間體。目前主要的合成方法是以3-鹵代利福霉素S或SV為原料通過以下兩條路線合成。路線(1)是將3-鹵代利福霉素S硝化后，用活潑金屬還原再氧化，然后通氨得到(如：US4017481及US2417277)，該方法路線較長，且操作中需經過萃取、蒸餾、過濾等步驟，因此過程煩瑣。路線(2)雖然較短，但使用疊氮化鈉作為氨基的引入劑(US4007169)，疊氮化鈉劇毒且極易發生爆炸，因此無法實現工業化大規模生產。

路線(1)：(其中X為鹵素原子)

路線(2)：(其中X為鹵素原子)

發明內容：

本發明的目的在于克服現有技術中3-氨基-4-亞氨基利福霉素S合成路線較長或反應條件苛刻的不足，為人們提供一種合成路線短、反應過程條件溫和、收率較高、產品純度較好的3-氨基-4-亞氨基利福霉素S的制備方法。

本發明的目的是通過下述技術方案來實現的。

本發明的3-氨基-4-亞氨基利福霉素S的制備方法是將3-鹵代利福霉素S溶解于醚類、鹵代烴類、醇類或酯類溶劑中，用量為3-鹵代利福霉素S∶溶劑＝1(質量)∶4～7.5(體積)，通入氨氣，反應溫度在-20℃～60℃，反應7～30小時，得到3-氨基-4-亞氨基利福霉素S。

上述方案中所述3-鹵代利福霉素S是指3-溴代利福霉素S，3-碘代利福霉素S，3-氟代利福霉素S或3-氯代利福霉素S。

上述方案中，反應壓力在常壓～0.5Mpa。

上述方案中，反應完畢的反應液經過濾除去固體，濾液低于50℃減壓濃縮至干，得到粗3-氨基-4-亞氨基利福霉素S固體，將該固體重結晶得到較純的3-氨基-4-亞氨基利福霉素S。

本發明所述的3-氨基-4-亞氨基利福霉素S的制備方法的合成路線如下：

其中的X為鹵素原子，Me為甲基，(I)為3-鹵代利福霉素S，(II)為3-氨基-4-亞氨基利福霉素S。本反應在更高壓力下也可反應，但反應速度與結果沒有明顯優勢而同時對設備要求更高，因此沒有實際意義。本反應低于-20℃亦可反應，但對冷卻系統要求更高，而高于60℃反應雜質明顯增多。

本發明的優點是：本發明以3-鹵代利福霉素S(I)為原料，僅通過一步通氨反應得到3-氨基-4-亞氨基利福霉素S(II)。反應過程條件溫和，收率較高(多數情況下在80％以上)，且產品純度較好(不需精制可直接用于其他反應)。

下面通過實施例進一步說明本發明，本發明不僅限于所述實施例。

具體實施方式：

實施例一

250ml三口圓底燒瓶裝溫度計、通氣管及磁力攪拌籽，將20g?3-溴代利福霉素S溶解于100ml無水乙醇加到反應瓶中，保持溫度在0℃左右，常壓下通入氨氣攪拌反應18小時。過濾除去反應液中的固體，將濾液低于50℃減壓濃縮至干得到深紅色固體，將該固體用20ml乙酸乙酯和100ml石油醚重結晶得到3-氨基-4-亞氨基利福霉素S紫紅色晶體16.1g，收率88％，HPLC(高效液相色譜分析)純度97.1％。

實施例二

250ml三口圓底燒瓶裝溫度計、通氣管及磁力攪拌籽，將25g?3-碘代利福霉素S溶解于100ml無水乙醇加到反應瓶中，保持溫度在-10℃左右常壓下通入氨氣攪拌反應7.5小時。過濾除去反應液中的固體，將濾液低于50℃減壓濃縮至干得到深紅色固體，將該固體用20ml乙酸乙酯和100ml石油醚重結晶得到3-氨基-4-亞氨基利福霉素S紫紅色晶體17.5g，收率81％，HPLC純度94.7％。

實施例三

其他條件同實施例一，但反應原料為3-氯代利福霉素S，收率81％，HPLC純度93.1％。

實施例四

其他條件同實施例一，但反應原料為3-氟代利福霉素S，收率42％，HPLC純度85.6％。

實施例五

250ml三口圓底燒瓶裝溫度計、通氣管及磁力攪拌籽，將20g?3-溴代利福霉素S溶解于100ml無水乙醇加到反應瓶中，保持溫度在0℃左右于0.5Mpa壓力下通入氨氣攪拌反應10小時。過濾除去反應液中的固體，將濾液低于50℃減壓濃縮至干得到深紅色固體，將該固體用20ml乙酸乙酯和100ml石油醚重結晶得到3-氨基-4-亞氨基利福霉素S紫紅色晶體15.2g，收率83％，HPLC純度95.2％。

實施例六