[發明專利]鹽酸伊立替康藥物的制備方法

無效

• 申請號: 200610021641.0
• 申請日: 2006-08-25
• 公開（公告）號: CN101130546A
• 公開（公告）日: 2008-02-27
• 發明（設計）人: 張強
• 申請（專利權）人: 四川協力制藥有限公司
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22
• 代理公司: 成都立信專利事務所有限公司
• 代理人: 江曉萍

技術領域：

本發明與鹽酸伊立替康藥物的制備方法有關。

技術背景：

伊立替康(Irinotecan，CPT-11)是從天然植物中分離得到的一種喜樹堿衍生物，是水溶性抗腫瘤原料藥，是國外新近上市的廣譜腫瘤藥物。用于治療腫瘤、晚期結腸癌、直腸癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、卵巢癌和非霍金森氏淋巴癌等。與其它抗腫瘤藥物聯合使用時，可使抗腫瘤作用得到增強而毒性下降。

伊立替康是喜樹堿類中的新藥物之一，1966年Wall等人從中國植物喜樹里提取出具有抗腫瘤活性的物質喜樹堿，但由于其水溶性差，以及難以預測的嚴重毒性，限制了喜樹堿的進一步應用。直到20世紀80年代，人們發現喜樹堿是DNA拓撲異構酶(DNA?topoisomerase)抑制劑，拓撲異構酶在腫瘤細胞中表現出不受其他因素影響的高水平表達，尤其是topo?I即使在靜止期也能維持在比較高的水平。這些發現以及臨床藥理學研究的深入，激發了設計高效、水溶性好的喜樹堿類似物的高潮，先后合成出了一系列水溶性好的衍生物，CPT-11就是其中之一。

但由于喜樹堿毒性大，溶解性不好，嚴重限制了其在臨床上的應用，目前全世界都在研究開發毒性更低，抗癌活性更大，溶解性更好的新型喜樹堿衍生物。喜樹堿類衍生物是目前已經應用于臨床的天然抗癌藥物中最重要的處于先導地位的化合物之一，伊立替康是其中最具代表性的化合物之一。

CPT-11首先由日本Seigo?Sawada等人研究發現，1987年開始I期臨床試驗，大規模的III期試驗表明，成品藥對多種腫瘤如結腸癌、小細胞肺癌、白血病等都有明顯的抑制作用，具有水溶性好，廣譜抗癌等特點，而且對氟尿嘧啶耐藥病例仍有效。

目前國內外普遍采用的伊立替康藥物生產方法稱為“光照法”：1)喜樹堿乙基化反應得到7-乙基喜樹堿；2)7-乙基喜樹堿氧化成N-O-7-乙基喜樹堿；3)光照下N-O-7-乙基喜樹堿轉化成為伊立替康藥物最關鍵的中間體7-乙基-10-羥基喜樹堿；4)7-乙基-10-羥基喜樹堿與4-哌啶基哌啶甲酰氯偶連反應，得到鹽酸伊立替康藥物。此工藝每一步產物都不純，伊立替康最關鍵的中間體7-乙基-10-羥基喜樹堿純度很低，只有80-85％左右，為了合成鹽酸伊立替康，需要非常復雜的柱層析過程，這極大的增加了伊立替康的合成難度。而且光反應難以控制，溶劑量需求大，效率低，難于實現規模生產。此工藝生產出的鹽酸伊立替康相關雜質不能達到0.1％以下。

發明內容：

本發明的目的是為了克服以上不足，提供一種操作簡單，效率高，收率高，成本低，產品品質高的鹽酸伊立替康藥物的制備方法。

本發明伊立替康藥物的制備方法包括如下步驟：

1)喜樹堿乙基化反應得到7-乙基喜樹堿；

2)7-乙基喜樹堿氫化，得到氫化-7-乙基喜樹堿；

3)氫化-7-乙基喜樹堿氧化得到7-乙基-10-羥基喜樹堿；

4)7-乙基-10-羥基喜樹堿與4-哌啶基哌啶甲酰氯偶連反應，制得鹽酸伊立替康藥物。

本發明方法化學反應式：

從喜樹堿到7-乙基10-羥基喜樹堿化學反應式：

從7-乙基10-羥基喜樹堿到鹽酸伊立替康化學反應式：

本發明方法革除了難以控制的光反應過程，使得生產效率得到極大的提高。同時，產品純度高，7-乙基-10-羥基喜樹堿的純度達到98％以上，鹽酸伊立替康的相關雜質在0.1％以下，操作簡單，成本低。

具體實施方式：

本實施例鹽酸伊立替康藥物的制備方法包括如下步驟：

1)喜樹堿乙基化反應得到7-乙基喜樹堿；

2)7-乙基喜樹堿氫化，得到氫化-7-乙基喜樹堿；

3)氫化-7-乙基喜樹堿氧化得到7-乙基-10-羥基喜樹堿；

4)7-乙基-10-羥基喜樹堿與4-哌啶基哌啶甲酰氯偶連反應，制得鹽酸伊立替康藥物。

上述實施例是對本發明的上述內容作進一步的說明，但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于上述實施例。凡基于上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。