[發(fā)明專利]頭孢硫脒醇水化合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610011896.9
• 申請日: 2006-05-15
• 公開（公告）號: CN101074235A
• 公開（公告）日: 2007-11-21
• 發(fā)明（設計）人: 胡昌勤;劉書妤
• 申請（專利權）人: 中國藥品生物制品檢定所
• 主分類號: C07D501/28
• 分類號: C07D501/28;C07D501/02
• 代理公司: 北京路浩知識產(chǎn)權代理有限公司
• 代理人: 顧筑華

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體地說，涉及頭孢硫脒醇水化合物及其制備方法。

背景技術

頭孢硫脒為一廣譜抗生素，對臨床分離的大部分革蘭陽性菌和部分革蘭陰性菌有強的殺菌作用，尤以對革蘭陽性球菌的作用較為突出，在目前臨床應用的頭孢菌素類抗生素中對腸球菌作用最強，改變了頭孢菌素類抗生素對腸球菌不敏感的觀點，對金黃色葡萄球菌、破傷風桿菌、產(chǎn)期莢膜桿菌、鼠疫桿菌、布氏桿菌等也具有良好的抗菌作用。本品吸收良好，與本品1g靜脈注射相比，本品1g肌注的生物利用度為(90.3±6.4)％。此外，本品具有血藥濃度高，組織分布廣和不良反應少等特點。臨床應用上，對由金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷白菌、大腸桿菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌等引起的呼吸道、泌尿系統(tǒng)、軟組織、燒傷及手術后等的感染有效。臨床上使用頭孢硫脒無菌結(jié)晶性粉末。

頭孢硫脒具有兩性離子內(nèi)鹽的獨特分子結(jié)構，遇熱不穩(wěn)定，在制備頭孢硫脒晶體的過程中很容易使頭孢硫脒降解。因此，對其晶型制備方法的研制一直是本領域的熱點。本發(fā)明的發(fā)明人也是在進行制備方法的研究過程中，對實驗產(chǎn)物分析中，意外發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的結(jié)構與頭孢硫脒的結(jié)構不同，為一新的頭孢硫脒醇水化合物。

發(fā)明內(nèi)容

(一)要解決的技術問題

本發(fā)明的目的旨在提供一種全新的化合物頭孢硫脒醇水化合物及其制備方法。

(二)技術方案

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明涉及了一種頭孢硫脒醇水化合物，其物理化學特性如下：

(1)外觀：無色透明片狀晶體；

(2)分子式：(C₁₉H₂₈N₄O₆S₂)₂·(H₂O)_0.5·(C₂H₅OH)_0.25；

(3)分子結(jié)構示意圖：

本發(fā)明還提供了所述頭孢硫脒醇水化合物的方法，包括以下步驟：向頭孢硫脒中邊加入乙醇邊攪拌，至剩余頭孢硫脒質(zhì)量3％～10％不溶解，40～60℃加熱至全部溶解，逐漸滴加溶劑至出現(xiàn)渾濁，輕輕振搖立即消失為止，靜置即得。

其中所述的溶劑優(yōu)選為乙醚、氯仿、低級醇、低級酮或低級酯；所述的低級醇更優(yōu)選為甲醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或異丁醇；所述的低級酮更優(yōu)選為丙酮、甲乙酮或戊酮；所述的低級酯更優(yōu)選為乙酸甲酯或甲酸乙酯。

其中所述的乙醇優(yōu)選為95％乙醇。

本發(fā)明所涉及的頭孢硫脒醇水化合物性質(zhì)穩(wěn)定，制備方法操作簡便。頭孢硫脒醇水化合物對肺炎球菌、化膿性鏈球菌、MSSA、MSSE和卡他莫拉菌有較強的抗菌活性，優(yōu)于頭孢唑林、頭孢呋辛鈉和頭孢他啶。對流感嗜血桿菌的抗菌作用與頭孢呋辛鈉、頭孢他啶體外抗菌活性相近，優(yōu)于頭孢唑林。頭孢硫脒醇水化合物對MRSA、MRSE亦有一定的抗菌活性，但明顯高于萬古霉素對MRSA和MRSE的MIC₉₀值。體外殺菌活性測定結(jié)果表明頭孢硫脒醇水化合物有較好的殺菌活性。

附圖說明

圖1熱重分析曲線，其中，1-頭孢硫脒結(jié)晶II型；2-頭孢硫脒+甘露醇；3-頭孢硫脒凍干；4-頭孢硫脒醇水化合物。

具體實施方式

通過下面給出的本發(fā)明的具體實施例可以進一步清楚地理解本發(fā)明，但下述實施例不是對本發(fā)明的限定。

實施例1

稱取頭孢硫脒5mg放入樣品玻璃瓶中，邊加入95％乙醇邊攪拌，至剩余頭孢硫脒質(zhì)量4％不溶解，在40℃熱水的燒杯中，放入樣品瓶底部在熱水中晃動，使瓶內(nèi)樣品均勻加熱至全部溶解，逐漸滴加丙酮至出現(xiàn)渾濁，輕輕振搖立即消失為止，將樣品瓶放入干燥器中，干燥器底部加入丙酮溶劑，使樣品在一個干燥、恒壓、恒濕的環(huán)境中進行晶體生長，將干燥器放在一個非常穩(wěn)定的地方，避免震動，出現(xiàn)晶體后繼續(xù)放置一周左右，使晶體保持穩(wěn)定，即得。將制得的頭孢硫脒醇水化合物進行衍射實驗，結(jié)果見表1、2。

表1.衍射實驗結(jié)果

表2.鍵長和鍵角

頭孢硫脒醇水化合物呈無色透明片狀，衍射實驗用晶體大小為0.10×0.30×0.50mm，屬正交晶系，空間群為P212121，晶胞參數(shù)：a＝14.187(1)，b＝16.977(1)，晶胞體積晶胞內(nèi)分子數(shù)Z＝4。