[發明專利]用干擾素治療肺病的方法

無效

• 申請號: 200580052105.0
• 申請日: 2005-09-20
• 公開（公告）號: CN101378774A
• 公開（公告）日: 2009-03-04
• 發明（設計）人: R·康多斯;G·斯馬爾多內
• 申請（專利權）人: 紐約大學;紐約州立大學研究基金會
• 主分類號: A61K38/21
• 分類號: A61K38/21
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 林曉紅

政府支持

導致本發明的一些研究由NIH科研基金R01?HL55791，K07?HL03030 和M01?RR00096提供部分支持。政府可能享有本發明的一些權利。

發明領域

本發明涉及用干擾素氣霧劑治療肺病的方法，用于氣霧劑輸送的一種 或多種干擾素制劑以及確定氣霧劑沉積的方法。

背景

根據現行NAEPP/NIH指南，哮喘治療的主要方式仍然是抗炎劑，其 中皮質類固醇是最有效的。但是，長期施用皮質類固醇會引起全身性的副 作用。而且，一些哮喘病患者對皮質類固醇有抗性。因此，需要針對過敏 性氣道疾病中炎性反應的新藥劑。

哮喘的免疫機理包括記憶性CD4⁺T輔助細胞的極化參與，以及分泌 二型(Th2)細胞因子(白介素(IL)-4，IL-5)的細胞的不平衡性。細胞 因子干擾素-γ(IFN-γ)是幼稚(naive)CD4⁺淋巴細胞分化成Th1表型所 必需的。

哮喘中的氣道炎癥特征為嗜曙紅細胞和激活的CD4⁺T細胞數目增 多。哮喘涉及記憶性CD4⁺T輔助細胞的極化參與和分泌Th2型細胞因子 的細胞相對于那些分泌Th1型細胞因子的細胞的不平衡性。一些細胞因子 的產生增加以及組織嗜曙紅細胞增多和IgE產生增加，所述細胞因子包括 2型細胞因子IL-4和IL-5、腫瘤壞死因子(TNF)-α和粒細胞-巨噬細胞集落 刺激因子(GM-CSF)。大部分氣道炎癥的細胞因子譜(profile)研究來 自小鼠哮喘模型。動物通常用卵清蛋白的抗原致敏并攻擊后，發現產生抗 原特異性IgE、氣道嗜曙紅細胞增多和針對氣霧劑抗原刺激的氣道高反應 性。這些變化與Th2細胞因子增多和IFN-γ產生減少相關(Brusselle?et?al.， Am?J?Respir?Cell?Mol?Biol，1995Mar；12(3):254-259)。

Th2細胞因子IL4在氣道炎癥中扮演重要角色，它可促進由B細胞到 IgE合成的同種型轉換并誘導幼稚T細胞分化成Th2淋巴細胞。IL-4敲除 小鼠經氣霧劑抗原攻擊后在氣道中不能產生特異性IgE、氣道高反應性、 氣道嗜曙紅細胞增多或Th2細胞因子(Brusselle?et?al.，Am?J?Respir?Cell?Mol Biol，1995Mar；12(3):254-259)。在最初暴露于抗原而非在攻擊過程中用抗 IL-4處理的野生型小鼠會抑制IL-5的產生和氣道嗜曙紅細胞增多，而在抗 原攻擊過程中施用抗IL-4則不會抑制嗜曙紅細胞增多，這表明IL-4對誘 導局部Th2反應是必需的(Coyle?et?al.，Am?J?Respir?Cell?Mol?Biol?1995?Jul； 13(1):54-59)。

IL-10是由Th1和Th2淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞、肥大細胞、 角質形成細胞和嗜曙紅細胞產生的細胞因子。IL-10通過下調不同細胞特 別是單核細胞的促炎性細胞因子的合成而作為抗炎性細胞因子發揮作用。 IL-10通過功能性抑制抗原呈遞細胞(APC)來下調IL-5的產生(Pretolani et?al，Res?Immunol?1997?Jan)。IL-10對嗜曙紅細胞功能的直接效果也已被 證實。低濃度的IL-10在降低嗜曙紅細胞的CD4表達和加速細胞死亡方面 幾乎和皮質類固醇的活性一樣。GM-CSF是一種直接參與發炎組織中嗜曙 紅細胞和中性粒細胞的歸巢和激活的細胞因子。已經注意到在哮喘患者中 與正常對照相比，由PBMC產生的IL-10和肺泡巨噬細胞水平減少(Borish， L?et?al.，J?Allergy?Clin?Immunol?1996?Jun；97(6):1288-1296；Koning?et?al.， Cytokine?1997?Jun；9(6):427-436)。在兩個過敏性炎癥小鼠模型中，滴注IL- 10可保護致敏的小鼠使其不發生氣道嗜曙紅細胞增多和中性白細胞增多， 可能是通過抑制IL-5和TNF-α實現(Zuany-Amorim?et?al.，J?Clin?Invest 1996:2644-2651；Zuany-Amorim?et?al.，J?Immunol?1996Jul1；157(1):377- 84)。