[發明專利]新的制粒方法及由此制備的顆粒

無效

• 申請號: 200580051050.1
• 申請日: 2005-07-15
• 公開（公告）號: CN101222911A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: I·扎利特;J·赫拉科夫斯基;R·特嫩高澤;S·沙洛姆－克萊因
• 申請（專利權）人: 特瓦制藥工業有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/16;A61K31/542;A61K31/5415
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關立新;梁謀

技術領域

本發明涉及用于藥物制劑的顆粒，其包含具有水溶性差的活性藥物成分與緊密結合的可藥用糖，如通過制劑適于片劑制備的比卡魯胺或非諾貝特來舉例說明。

背景技術

活性藥物成分(API)的溶解性影響藥物的生物利用度，藥物的溶出度通常可確定藥物吸收率的上限。許多活性藥物在水中具有差的溶解性，典型地，從而降低了生物利用度。已經采用減小活性藥物成分的粒徑和相應的增加表面面積來改善活性藥物成分的溶出度，其取得了一定的成功。然而，該方法受細粉狀活性藥物成分可以獲得的粒徑和差的整體流量(bulk?flow)和加工特征的影響。

用力研磨常規顆粒可以增加包括在其中的活性成分的表面面積。這可產生完全粉狀的、難于加工的細粉。為了改善加工而再制粒該粉末可引起表面面積減少。較高含量的硬粘合劑的使用可以引起溶出度增加，可能是由于表面面積增加，但是改善的程度有限。在2002年7月公開名稱為“Formulations?Comprising?Lipid-Regulating?Agents”的匿名文章中和在2002年8月IP.com第2日志卷第8期出版的標識為″JJPCOM000008767D″的出版物中出現的文章中，提及使用“乳糖的糖漿溶液”作為粘合劑溶液研磨制備的“更強的”顆粒劑可以增加表面面積和溶出速率，但是不能獲得能使一種物質獲得所需結果的重要詳細內容，并且也不能獲得確定的用于任意其它API的有用內容的暗示。將這篇文章的內容以其全部引入本文作為參考。

毫無疑問，存在用于獲得藥物組合物顆粒的改進的方法的需要，其中活性藥物成分顯示出最大可能的表面面積以促進溶出。本發明人出人意外地發現混合糖例如乳糖的溶液與如本文描述的藥物顆粒制劑的成分會制備一種顆粒，其可以被粉碎以獲得可用于形成口服固體劑型的顆粒，所述口服固體劑型出人意外地顯示出活性藥物成分的溶出增加。

發明概述

本發明的一個方面涉及用于藥物組合物的顆粒，其對于制備尤其是口服固體劑型比如膠囊和片劑有用，其中所述顆粒包括具有水溶性差的活性藥物成分(即“API”)與緊密結合的至少一種可藥用糖，例如吡喃糖基吡喃糖(pyranosyl?pyranose)比如乳糖，和任選地不同于所述至少一種可藥用糖的至少一種可藥用賦形劑。所述具有水溶性差的活性藥物成分包括非諾貝特、比卡魯胺、阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、坎地沙坦、依澤替米貝、奧卡西平、美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、雷洛昔芬、阿立哌唑或格列本脲。優選地，將不同于所述至少一種可藥用糖至少一種可藥用賦形劑加入所述顆粒中。

本發明也涉及用于制備藥物組合物的顆粒的方法，所述顆粒對制備尤其是口服固體劑型有用，其包括步驟(a)混合具有水溶性差的活性藥物成分(即“API”)與至少一種可藥用糖例如吡喃糖基吡喃糖比如乳糖的溶液和任選地不同于所述至少一種可藥用糖的至少一種可藥用賦形劑，形成混合的混合物，其中所述溶液包括所述至少一種可藥用糖和至少一種溶劑；(b)干燥步驟(a)混合的混合物；和(c)粉碎步驟(b)的產物，得到顆粒。優選地的，將不同于所述至少一種可藥用糖至少一種可藥用賦形劑加入所述混合步驟(a)中。在所述至少一種可藥用糖溶液中的至少一種溶劑優選地為水。

適宜的可藥用賦形劑包括乙烯基吡咯烷酮的聚合物或共聚物和潤濕劑例如十二烷基硫酸鈉。在該方法中，可以混合并且優選地混合其它可藥用賦形劑，尤其是微晶纖維素。將粉碎的產物稱為顆粒，其可作為藥物制劑直接使用，或者在使用前將其可以且優選地與一種或多種另外的可藥用賦形劑混合，所述賦形劑可以是一種或多種可藥用糖和不同于所述一種或多種可藥用糖的可藥用賦形劑。僅僅當顆粒是如上定義的粉碎的產物時，才會實現本發明的優點。

在另一個方面，本發明涉及用于制備藥物組合物顆粒的方法，所述顆粒對制備尤其是口服固體劑型有用，其中將比卡魯胺，一種已知的非甾體抗雄激素試劑與至少一種可藥用糖例如乳糖的溶液和不同于所述至少一種可藥用糖的至少一種可藥用賦形劑混合。適宜的可藥用賦形劑包括乙烯基吡咯烷酮的聚合物或共聚物和潤濕劑例如十二烷基硫酸鈉。在該方法中，可以混合并且優選地混合其它可藥用賦形劑，尤其是微晶纖維素。干燥并粉碎所述混合的產物，形成顆粒。所述顆粒為本發明的顆粒，其可作為藥物制劑直接使用，或者其可以且優選地在使用前與一種或多種另外的可藥用賦形劑混合，所述另外的可藥用賦形劑可以是一種或多種可藥用二糖和不同于糖的可藥用賦形劑。