[發明專利]用于制備和使用水基的甾體信息素組合物的方法

無效

• 申請號: 200580050982.4
• 申請日: 2005-06-29
• 公開（公告）號: CN101217964A
• 公開（公告）日: 2008-07-09
• 發明（設計）人: 諾曼·阿夫利諾;瓊·P·拉方丹
• 申請（專利權）人: 費羅技術股份有限公司
• 主分類號: A61K31/568
• 分類號: A61K31/568;A61K9/107;A61P5/24
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 張平元

發明領域

本發明涉及將甾體(steroid)信息素配制成新穎穩定的乳劑的方法。這些乳劑可以用于將甾體信息素給予活體，如人或豬，而代替當前在運送和應用中都有危險的有機溶劑制劑或加壓氣溶膠(aerosol)制劑。涉及豬的用途是刺激母豬的性成熟、診斷發情開始和周期、和誘導公豬接受模型母豬。

發明背景

甾體信息素的范圍為從在水中不可溶到微溶(Hoover，1975)。必須使用各種有機溶劑從哺乳動物受試者中提取甾體信息素。這些溶劑包括甲醇(Brooksbank等人1974；Nixon等人1988)、乙醇(Cutler等人1987，1989，1990，1992；Preti等人1987)、乙醚(Patterson?1968a，b；Gower等人1970)、丙酮(Patterson?1968b；Brooksbank等人1974)、和乙酸乙酯(Nixon等人1988；Kwan等人1992)。

對哺乳動物受試者使用的甾體信息素，如雄甾烯甾體的溶劑包括乙醇(Kirkwood等人1983，Filsinger等人1984；Benton和Wastell?1986；Cutler等人1992)、乙酸乙酯(Kirkwood等人1983)、氯仿(Cowley和Brooksbank?1991)、異丙基醇(Shinohara等人2000，2001)、和丙二醇(Jacob和McClintock?2000)。因此，Melrose等人(1972)教導“使用含有全鹵化的低級烷氣溶膠推進劑或揮發性有機溶劑的載體將雄甾烯酮引入到母豬的環境中”。

在雄性豬(公豬)的睪丸、唾液和脂肪中發現了兩種C₁₉-16不飽和的雄激素甾體，5α-雄甾-16-烯-3-酮(雄甾烯酮)和3α-羥基-5α-雄甾-16-烯(雄甾烯醇(androstenol))(Patterson1968a，b)。在公豬的血液和尿中也存在這兩種和其它C₁₉-16不飽和的甾體(Gower等人1970)。在人的腋下分泌物、尿、精液和血中發現了幾種相似的16-雄甾烯(Brooksbank等人1974；Claus和Alsing1976；Nixon等人1988；Kwan等人1992)。而且，從人皮膚中分離了Δ4，16-雄甾二烯-3-酮(雄甾二烯酮(androstadienone))(Preti和Wysoki?1999)。在人的腋下分泌物中存在著高濃度的兩種雄激素甾體硫酸酯，17-氧代-5α-雄甾烷-3α-基硫酸酯(雄甾酮硫酸酯)和17-氧代-5α-雄甾烯-3β-基硫酸酯(脫氫表雄甾酮硫酸酯)，說明這些硫酸酯可以作為16-雄甾烯的前體(Labows等人1979；Preti等人1987)。

在豬中，以在有機溶劑中的加壓的噴霧劑給予的雄甾烯酮和雄甾烯醇已經表現出替代公豬唾液誘導已經達到發情期母豬的不動交配姿勢的功能。(Melrose等人1971)。由所述的任一種或兩種物質組成的組合物提供了檢測幼年雌性豬(小母豬)的成熟時間和母豬發情時間的工具(Melrose等人1972)。Reed等人(1974)發現作為診斷工具，雄甾-4，16-二烯-3-酮、5β-雄甾-16-烯-3-酮、和不同濃度的雄甾烯酮和雄甾烯醇混合物有與雄甾烯酮相當的生物活性，但是5α-雄甾烷-3-酮或3β-羥基-5α-雄甾-16-烯的效果比雄甾烯酮弱。這說明與16-雄甾烯接觸可以加速小母豬青春期的開始(Kirkwood等人1983；Glei等人1984)。Estienne和Harper(2001)建議將含有16-雄甾烯的產品噴霧到模型母豬上以引導幼稚的公豬騎到模型母豬上，以收集精液。

Jennings-White等人(2000a，b)及Berliner和Monti-Bloch(2001)描述了使用載體(“水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等”)、佐劑(“潤濕劑或乳化劑”和“表面活性劑”)以“形成溶液或混懸液”配制對人給藥的甾體信息素的一般方法。然而，他們沒有描述對這些溶液或混懸液的任何配制或使用，他們也沒有說明不使用有機溶劑或推進劑可以施用這樣的組合物。而且，他們指出“在皮膚上局部施用的揮發液體組合物”包括“通常含有如乙醇或異丙醇的醇”的有機溶劑制劑。而且，作為氣溶膠給藥，他們強調對保持在“提高的壓力直到通過閥門開啟而釋放”的推進劑制劑的需要。