[發明專利]新的苯并噻唑甲酰胺

無效

• 申請號: 200580048264.3
• 申請日: 2005-12-19
• 公開（公告）號: CN101119980A
• 公開（公告）日: 2008-02-06
• 發明（設計）人: 威廉·布朗;安德魯·格里芬;肖恩·約翰斯通;丹尼斯·拉布雷克;亞歷山大·芒羅;桑德賴恩·帕徹;克里斯托弗·沃波爾
• 申請（專利權）人: 阿斯利康（瑞典）有限公司
• 主分類號: C07D277/62
• 分類號: C07D277/62;A61K31/381;A61P25/00;C07D277/64;C07D277/68;C07D277/82
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 陳桉;封新琴

技術領域

本發明涉及新化合物，涉及含有所述化合物的藥物組合物，以及涉及所述化合物在治療中的用途。本發明進一步涉及用于制備所述化合物的方法，以及涉及在其制備中所用的新中間體。

背景技術

哺乳動物痛覺是由于激活特化感覺神經元(稱為傷害性感受器)群體的末梢而引起的。辣椒辣素(Capsaicin)--尖辣椒中的活性成分--引起傷害性感受器的持久活化，并還在人類中引起劑量依賴性痛覺。克隆香草素受體1(VR1或TRPV1)表明，VR1是辣椒辣素及其類似物的分子靶標。(Caterina，M.J.等人Nature(1997)v.389?p?816-824)。使用VR1的功能研究表明，它還被有害的熱、組織酸化作用和其它炎癥介質激活(Tominaga，M.等人Neuron(1998)v.21，p.531-543)。VR1的表達還在導致神經性疼痛的類型的外周神經損傷后被調節。VR1的這些性質使它成為對于疼痛和對于包括炎癥的疾病的高度相關的靶標。盡管VR1受體的激動劑可通過傷害性感受器破壞而充當鎮痛藥，但激動劑如辣椒辣素及其類似物的使用由于它們的刺激性、神經毒性和低溫麻醉(induction?of?hypothermia)作用而受到限制。但是，證明阻斷VR1活性的藥物應當是更有用的。拮抗劑將保持止痛特性，但避免刺激性和神經毒性副作用。

具有VR1抑制劑活性的化合物被認為在治療和/或預防下述病癥具有潛在的應用，例如疼痛，特別是炎癥性起源或創傷性起源(origin)的疼痛如關節炎、局部缺血(ischaemia)、纖維肌痛、腰(背)痛和術后痛(Walker等人JPharmacol?Exp?Ther.(2003)Jan；304(1)：56-62)。除此之外，內臟痛如慢性骨盆痛，膀胱炎，過敏性腸綜合征(irritable?bowel?syndrome，IBS)，胰腺炎等，以及神經性疼痛如坐骨神經痛(sciatia)，糖尿病性神經病，HIV神經病，多發性硬化癥等(Walker等人，文獻同上，J?Pharmacol?Exp?Ther.(2003)Mar；304(3)：940-8)是可利用VR1抑制作用來治療可能疼痛狀態。這些化合物也被認為可潛在性地用于炎癥性疾病如哮喘、咳嗽、炎癥性腸病(IBD)(Hwang等人Curr?Opin?Pharmacol(2002)Jun；2(3)：235-42)。具有VR1阻斷劑活性的化合物也可用于瘙癢和皮膚病如銀屑病以及用于胃食管回流病(GERD)、嘔吐、尿失禁和膀胱活動過度癥(hyperactive?bladder)(Yiangou等人BJU?Int(2001)Jun；87(9)：774-9，Szallasi?Am?J?Clin?Pathol(2002)118：110-21)。VR1抑制劑還可潛在地用于治療和/或預防暴露于VR1活化劑如辣椒辣素或催淚氣、酸或熱的作用(Szallasi文獻同上)。

VR1拮抗劑在炎癥性腸病(inflammatory?bowel?disease，IBD)中的作用進一步被下列發現所支持：在DSS結腸炎模型中，與對照組相比，經皮下給藥辣椒辣素至新生大鼠，以對初級感覺神經元去神經化，導致疾病活性指數(DAI)、MPO以及對腸道的組織損傷降低(N?Kihara，et?al.，Gut，2003.52：p.713-719)。TRPV1拮抗劑在小鼠DSS結腸炎模型中緩解宏觀癥狀(E.S.KIMBALL，et?al.，Neurogastroenterol?Motil，2004.16：p.1-8)。