[發明專利]新的法呢基蛋白轉移酶抑制劑及其治療癌癥的用途

無效

• 申請號: 200580048065.2
• 申請日: 2005-12-12
• 公開（公告）號: CN101115486A
• 公開（公告）日: 2008-01-30
• 發明（設計）人: D·拉恩
• 申請（專利權）人: 先靈公司
• 主分類號: A61K31/55
• 分類號: A61K31/55;A61P35/00;C07D491/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;鄒雪梅

1.一種下式的化合物：

或其藥學上可接受的鹽，其中：

a、b、c和d中的一個代表N或N⁺O^-，其余的a、b、c和d基 團代表CR¹或CR²；或

a、b、c和d各自獨立選自：CR¹和CR²；

R¹和R²各自獨立選自：H、鹵代、-CF₃、-OR¹⁰、-COR¹⁰、-SR¹⁰、 -S(O)_tR¹¹(其中t為0、1或2)、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰、 -OCO₂R¹¹、-CN、-NR¹⁰COOR¹¹、-SR¹¹C(O)OR¹¹、-SR¹¹N(R⁷⁵)₂(條件 是-SR¹¹N(R⁷⁵)₂中的R¹¹不是-CH₂-)，其中各個R⁷⁵獨立選自H或- C(O)OR¹¹、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫基、取代的四唑-5-基硫 基、炔基、鏈烯基和烷基，所述烷基或鏈烯基被以下基團任選取代： 鹵代、-OR¹⁰或-CO₂R¹⁰；

R³和R⁴相同或不同，各自獨立代表H；R¹和R²的任何取代基， 或R³和R⁴一起代表與苯環(環III)稠合的飽和或不飽和C₅-C₇環；

R⁵、R⁶和R⁷各自獨立代表H、-CF₃、-COR¹⁰、烷基或芳基，所 述烷基或芳基被選自以下的一個或多個取代基任選取代：-OR¹⁰、- SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹、-NR¹⁰COOR¹¹、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、 -OCO₂R¹¹、-CO₂R¹⁰和-OPO₃R¹⁰，或R⁵與R⁶結合，代表＝O或＝S；條 件是-OR¹⁰、-SR¹⁰和-N(R¹⁰)₂R¹⁰基團不是H；

R¹⁰代表H、烷基、芳基或芳烷基；

R¹¹代表烷基或芳基；

X代表N、CH或C，且當X是C時，碳原子11上存在任選的 鍵(由虛線代表)，而當X為CH時，碳原子11上無任選的鍵(由虛線 代表)；

Z選自：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-和-N(R¹⁰)-；

R⁸代表選自以下的雜環：

所述R⁸雜環2.0-7.0和2.1-7.1被獨立選自以下的一個或多個取 代基任選取代：

(a)烷基；

(b)取代的烷基，其中所述取代基選自：鹵代、芳基、-OR¹⁵、 -N(R¹⁵)₂、雜芳基、雜環烷基和環烷基，其中各個R¹⁵基團相同或不 同，條件是所述任選的取代基不與和氧或氮原子相鄰的碳原子結合， 且其中R¹⁵選自：H、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 環烷基和環烷基烷基；

(c)羥基，條件是與所述環上的氮、硫或氧原子相鄰的碳原子 不被羥基取代；

(d)烷氧基；和

(e)芳基烷氧基；

Y代表-CH₂-、-NR¹⁶-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O₂)-，其中R¹⁶選自： H、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基 烷基、酰基、芳酰基、氨基甲酰基、酰胺基、烷基磺酰基、芳基磺 酰基、芳基烷基磺酰基、亞磺酰氨基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺 酰氨基和芳基烷基亞磺酰氨基；

n為0-6；

Q代表-O-或-N-，條件是Q不與雜環2.1、3.1、4.1、5.1、6.1和 7.1中的雜原子相鄰；

R^10A選自：H、C₃-C₄烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基 烷基、環烷基、環烷基烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳 基烷基、取代的雜芳基、取代的雜芳基烷基、取代的環烷基和取代 的環烷基烷基；

R¹²選自：

其中R¹⁷選自：(1)H，(2)烷基，(3)芳基，(4)芳基烷基，(5)取代 的芳基烷基，其中所述取代基選自：鹵代和CN，(6)-C(芳基)3，(7) 環烷基，(8)取代的烷基(定義同以上(b))和(9)環烷基烷基；

R^12A選自：定義同上的環9.0、9.1和11.0；

所述咪唑環9.0和9.1被一個或兩個取代基任選取代，所述咪唑 環10.0被1-3個取代基任選取代，和所述吡啶基環9.1被1-4個取代 基任選取代，其中環9.0、9.1、10.0和11.0的所述任選的取代基與 所述環的碳原子結合，且獨立選自：-NHC(O)R¹⁵、-C(R¹⁸)₂OR¹⁹、-OR¹⁵、 -SR¹⁵、F、Cl、Br、烷基、取代的烷基(定義同以上(b))、芳基、芳基 烷基、環烷基或-N(R¹⁵)₂；R¹⁵定義同上；每個R¹⁸獨立選自：H和烷 基；R¹⁹選自：H和-C(O)N用R²⁰，且R²⁰定義如下；

對于每個n，R¹³和R¹⁴獨立選自：H、F、烷基、芳基、芳基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、-CON(R¹⁵)₂(其中 R¹⁵定義同上)、-OR¹⁵和-N(R¹⁵)₂，條件是-OR¹⁵和-N(R¹⁵)₂基團不與和 氮原子相鄰的碳原子結合，且條件是在每個碳上僅有一個-OH基團； 和可取代的R¹³和R¹⁴基團被選自以下的一個或多個取代基任選取代： F、烷基、環烷基、芳基烷基和雜芳基烷基；或

對于每個n，R¹³和R¹⁴與它們結合的碳原子一起形成C₃-C₆環烷 基環；

R⁹選自：

R²⁰選自：H、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、 雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基和雜環烷基烷基，條件是當R⁹是基 團12.0或16.0時，R²⁰不為H；

當R²⁰不為H時，則所述R²⁰基團被選自以下的一個或多個(例 如1-3個)取代基任選取代：鹵代、烷基、芳基、-OC(O)R¹⁵(例如- OC(O)CH₃)、-OR¹⁵和-N(R¹⁵)₂，其中各個R¹⁵基團相同或不同，其中 R¹⁵定義同上，條件是所述任選的取代基不與和氧或氮原子相鄰的碳 原子結合；

R²¹選自：H、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、 雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基和雜環烷基烷基；且當R²¹不是H時， 則所述R²¹基團被選自烷基和芳基的一個或多個取代基任選取代；和

R²²選自：環烷基、雜環烷基、芳基、取代的芳基、烷基、取代 的烷基和取代的環烷基。